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A deficiência de interleucina-10 resulta em anormalidade de estrutura e função das mitocôndrias do tecido adiposo marrom = Abnormal mitochondrial structure and function in IL10 deficiency

Texto completo
Autor(es):
José Carlos de Lima Júnior
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Orientador: Licio Augusto Velloso
Resumo

Termogênese adaptativa é um processo por meio do qual o organismo promove modificações no gasto energético frente a mudanças na disponibilidade de substrato energético. Em parte, a termogênese adaptativa depende de alterações da geração de calor por desacoplamento da força próton-motora da cadeia transportadora de elétrons por ação da proteína desacopladora 1 (UCP1), presente na membrana mitocondrial interna dos adipócitos marrons e ativada por ácidos graxos livres liberados no ambiente citosólico por lipólise. A lipólise está condicionada a ativação de uma via simpática induzida pelo frio ou por outros estímulos adrenérgicos. A ativação do receptor ß3-adrenérgico é capaz de promover gasto energético pelo tecido adiposo marrom (BAT) ou mesmo promover indução de adipócitos bege expressando características termogênicas. O recrutamento de células precursoras com potencial genético de se transformar em adipócitos marrons, brancos ou beges depende de sinais ambientais. Estudos recentes têm demonstrado que a sinalização celular tipo 2 através da liberação de interleucina-4 por eosinófilos em resposta ao frio é capaz de controlar a síntese de noradrenalina em macrófagos alternativamente ativados a fim de manter o tônus simpático para o desenvolvimento de adipócitos bege. Assim, a imunidade inata tipo 2 pode controlar o browning. Aqui, nós demonstramos que camundongos deficientes da IL10, citocina imunossupressora chave da imunidade inata, exibiram piora na respiração basal in vivo, bem como menor tolerância ao estresse térmico após teste com 4h de frio, muito embora mantivesse elementos da resposta adaptativa, como a quantidade global de UCP1 per depot. Concomitantemente, recrutamos indivíduos obesos a serem submetidos a cirurgia bariátrica e após a perda de peso, observamos que houve um recrutamento do BAT e que sua atividade estava associada a níveis séricos de IL10. Além disso, demonstramos que mitocôndrias isoladas do BAT de animais knockout para IL10 apresentam respiração no estado 2 diminuída em relação aos animais selvagem, bem como respiração desacoplada e dependente de UCP1 também diminuídas. Por fim, realizamos microscopia eletrônica de transmissão e as mitocôndrias dos camundongos knockout da IL10 apresentam uma desorganização da arquitetura das cristas, além de uma forma arredondada compatível com um estado de maior fissão mitocondrial. Similarmente, em adipócitos marrons imortalizados, a imunoneutralização da IL10 também promoveu aumento da isoforma curta da proteína Opa1, indicando uma proporção aumentada da isoforma associada a fissão mitocondrial. Assim, nós concluímos que a IL10 tem um papel relevante na respiração dependente de UCP1 e na organização estrutural das mitocôndrias (AU)

Processo FAPESP: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas
Beneficiário:Licio Augusto Velloso
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs