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Structural and functional characterization of the subunits of Ragulator complex, a regulator of amino acid sensing in mTORC1 pathway : Caracterização estrutural e funcional de subunidades do complexo Ragulator, um regulador da sinalização por aminoácidos na via mTORC1

Texto completo
Autor(es):
Nadia Rasheed
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Data de defesa:
Orientador: Juliana Helena Costa Smetana
Resumo

A proteína mTOR (mammalian target of rapamycin) é uma proteína quinase de serina e treonina, que funciona como um integrador celular para o crescimento e atividades metabólicas. mTOR existe em dois complexos: mTORC1 e mTORC2. mTORC1 responde a uma variedade de sinais, incluindo fatores de crescimento, hormônios, citocinas, glicose, energia e aminoácidos. A sinalização de aminoácidos através de mTORC1 depende de uma família de proteína pequenas GTPases. As GTPases Rag são ativadas por um complexo pentamérico denominado Ragulator. O complexo Ragulador foi recentemente identificado como fator de troca de nucleotídeo de guanina (GEF) para as GTPases Rag. Vários estudos indicaram a importância do complexo Ragulator para a ativação de mTORC1 na sinalização mediada por aminoácidos. O complexo consiste em MP1, p14, p18, HBXIP e C7orf59. Aqui apresentamos a estrutura cristalográfica de C7orf59-HBXIP que exibe o domínio roadblock assim como MP1 p14. Surpreendentemente, a região N-terminal de C7orf59 apareceu como um loop não estruturado, o que é uma informação completamente nova. A presença do N-terminal flexível lembra a subunidade Ego2 do complexo Ego em levedura. Os resultados da mutagênese nos levaram a desvendar os achados iniciais de um possível mecanismo regulador para a ativação de mTORC1 envolvendo a quinase PKA e subunidades do Ragulator. Após tratamento com moduladores de PKA, existe uma alteração clara no padrão de ligação de p18 e HBXIP com C7orf59. Tais descobertas abriram novas possibilidades de controlar a atividade mTORC1 especialmente em condições patológicas. Propusemos também uma interface potencial de p18 com C7orf59 e MP1-p14 através de mutantes de terminação prematura e dados de ligação cruzada e espectrometria de massas. Os dados revelaram muita informação que seria útil para futuros estudos sobre o complexo Ragulator e sua caracterização como alvo potencial para controlar mTORC1 em várias condições patológicas (AU)

Processo FAPESP: 14/12445-0 - Caracterização estrutural do complexo Ragulator, mediador da sinalização por aminoácidos na via da mTORC1
Beneficiário:Juliana Helena Costa Smetana
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular