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Investigação da participação da quinase reguladora de fatores de splicing (KIS) em processos celulares relacionados à leucemogênese

Texto completo
Autor(es):
Isabella Barbutti
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Data de defesa:
Resumo

KIS (UHMK1) é uma serina/treonina quinase que possui um domínio UHM (domínio de homologia ao fator U2AF) além do domínio quinase. KIS desenvolve papéis importantes na proliferação celular, através da fosforilação de p27, e na migração celular, através da fosforilação de STATHMINA. Além disso, KIS fosforila a proteína CATS. Apesar das funções de CATS não serem muito bem compreendidas, CATS é capaz de interagir com a proteína fusionada leucêmica CALM/AF10 e modificar sua localização subcelular. KIS também desempenha um papel importante no splicing, através da ligação (domínio UHM) e fosforilação (domínio quinase) de SF1 e SF3b. A fosforilação desses fatores favorece a formação de complexos ternários (SF1-U2AF65-pré-mRNA), de modo que o splicing possa ocorrer adequadamente. Mutações somáticas em genes relacionados ao processo de splicing foram descritas em diversas doenças hematológicas, além de alterações no padrão de fosforilação das proteínas codificadas por esses genes. Apesar de KIS regular os fatores de splicing SF1 e SF3b, estudos que abordam a expressão e a função de KIS na patogênese das doenças neoplásicas são escassos. Dados de microarranjo de DNA não publicados de nosso grupo de demonstram um leve aumento na expressão de KIS em alguns subtipos leucêmicos, indicando que KIS possa estar relacionada ao desenvolvimento dessas doenças. Dessa forma, em vista de (1) KIS estar relacionada ao processo de splicing e de proliferação celular, processos que quando desregulados podem levar não só à leucemogênese, mas também à formação de outros cânceres, (2) a expressão de KIS estar levemente aumentada em alguns subtipos leucêmicos, e (3) KIS fosforilar CATS, que interage com a proteína fusionada CALM/AF10; nossa hipótese é que KIS possa participar do processo de leucemogênese. Nossos resultados demonstraram uma alta expressão de KIS em linfócitos B e T, e um aumento durante a diferenciação mielóide de linhagens leucêmicas e células primárias de doadores saudáveis. Por outro lado, a expressão de KIS não se mostrou alterada nas neoplasias hematológicas estudadas. A inibição de KIS em células de linhagem leucêmica não resultou em alterações na proliferação celular ou na distribuição do ciclo celular, e acarretou em uma maior formação de colônias em meio semi-sólido sem estímulos para proliferação ou diferenciação. De forma contrária, a superexpressão de Kis em células primárias de medula óssea de camundongo acarretou na diminuição da formação de colônias em meio semi-sólido suplementado com citocinas mielóides. Em conclusão, esses resultados nos permitem dizer que KIS não apresenta uma função na proliferação de células hematopoéticas, mas apresenta um papel nunca descrito na diferenciação de células hematopoéticas (AU)

Processo FAPESP: 14/01458-3 - Investigação da participação da quinase reguladora de fatores de splicing (KIS) na leucemogênese utilizando modelo murino de transplante de medula óssea
Beneficiário:Leticia Fröhlich Archangelo
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores