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Métodos estatísticos de seleção de restrições "cross-linking" para determinação assistida de estruturas de proteínas

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Autor(es):
Bottino, Guilherme Zainotti Miguel Fahur
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Data de defesa:
Orientador: Leandro Martínez
Resumo

O problema da modelagem biomolecular computacional é um dos grandes temas da bioinformática no século XXI. Nesse ínterim, as modelagens ab initio baseadas em conhecimento, particularmente, são as metodologias de escolha para o estudo de problemas de fronteira, como proteínas que apresentam pouca homologia nas bases de dados de estruturas conhecidas. Uma das maneiras de se contrapor a algumas mazelas desse tipo de modelagem é auxiliá-la por meio da provisão de dados instrumentais sobre a estrutura proteica em solução, e um dos experimentos que pode ser utilizado para esse fim é denominado Espectrometria de Massas de cross-linking, uma técnica que avalia restrições topológicas superficiais de distância. Essa técnica pode gerar uma grande quantidade de dados, dos quais apenas uma pequena porção representa efetivamente as restrições nativas, dando origem ao desafio aqui explorado de seleção e recuperação das restrições adequadas para fornecer como entrada aos algoritmos computacionais. No presente trabalho, introduzimos um qualificador de restrições baseado num indicador de qualidade clássico da psicometria, denominado coeficiente de correlação ponto-bisserial. Mostramos, para sistemas diferentes, que em quase todos os casos o coeficiente bisserial, adequadamente aplicado, permite a recuperação de restrições mais discriminantes e informativas em relação a um determinado modelo de referência. Recuperações sucessivas, ao longo de um processo iterativo, introduzem vieses incrementais nos conjuntos modelados a ponto de deslocar o espaço conformacional amostrado para regiões mais próximas do que se acredita ser a conformação correta, fornecendo um aumento genérico na qualidade das modelagens. Mostramos que, dado um número adequado de restrições recuperadas e uma boa ferramenta de seleção de modelos, as restrições recuperadas por meio do BISCORE permitem um aumento significativo de bons modelos gerados. Por meio de um protocolo sugerido que empregue essa metodologia, implementada num pacote de software desenvolvido nesse projeto, foi possível, em alguns casos, aumentar a quantidade de modelos bem-sucedidos por um fator de até 50 vezes, quando se compara à modelagem de partida sem as restrições (AU)

Processo FAPESP: 10/16947-9 - Estrutura, dinâmica e função em proteínas: simulação computacional e desenvolvimento de algoritmos
Beneficiário:Leandro Martinez
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular