Texto completo
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| Autor(es): |
Isabela Gerdes Gyuricza
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Dissertação de Mestrado |
| Imprenta: | São Paulo. |
| Instituição: | Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB) |
| Data de defesa: | 2019-10-02 |
| Membros da banca: |
Lygia da Veiga Pereira Carramaschi;
Francisco Rafael Martins Laurindo;
Ana Beatriz Alvarez Perez;
Carla Rosenberg
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| Orientador: | Lygia da Veiga Pereira Carramaschi |
| Resumo | |
A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença que afeta o tecido conjuntivo, de caráter autossômico dominante. Acomete cerca de 1 em 5.000 indivíduos e é causada por mutações no gene FBN1, que codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1. As principais manifestações clínicas incluem aneurismas e dissecções da aorta, e deformidades esqueléticas, como crescimento excessivo dos ossos longos e escoliose. Apesar de ter penetrância completa, a SMF apresenta uma grande variabilidade clínica, inclusive entre indivíduos com a mesma mutação, sugerindo a existência de genes modificadores do fenótipo. Recentemente nosso grupo identificou loci associados a variabilidade fenotípica esquelética e vascular em um modelo murino da SMF. Dentre os genes localizados em um dos loci associado ao fenótipo vascular, identificamos o gene Hspg2, que codifica a proteína perlecan. O perlecan é um proteoglicano heparano-sulfato associado ao controle da composição da matriz extracelular, regulação da proliferação de células vasculares e da cartilagem, e que interage fisicamente com a fibrilina-1 na formação das microfibrilas e fibras elásticas. Assim, neste trabalho testamos a hipótese de que Hspg2 pode atuar como gene modificador da SMF. Para isso, foi analisada a expressão de Hspg2 em camundongos SMF em diferentes fundos genéticos, avaliando a associação entre níveis de expressão do gene e gravidade dos fenótipos; foi realizado RNA-seq de coluna espinal de camundongos graves e leves com o intuito de analisar a expressão diferencial de outros possíveis genes modificadores, bem como as vias moleculares envolvidas na doença. Além disso, nós geramos um modelo de camundongo SMF haploinsuficiente para o gene Hspg2 como ferramenta para investigações futuras mais aprofundadas do papel deste gene na fisiopatologia da SMF. Nós observamos que animais considerados graves para o fenótipo esquelético e vascular expressam menores quantidades de Hspg2 e que esta expressão é correlacionada a expressão de Fbn1. Isto sugere que Hspg2 pode apresentar uma função protetora dos fenótipos esquelético e vascular e evidencia a importante relação entre Fbn1 e Hspg2 na manutenção destes tecidos. A função de Hspg2 na modulação dos fenótipos da SMF poderá ser mais bem estudada no novo modelo de camundongo gerado neste trabalho, o que aumentará o conhecimento sobre a fisiopatologia da doença. Isso por sua vez, poderá levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a SMF e outras doenças que envolvam os mesmos sistemas (AU) | |
| Processo FAPESP: | 16/18255-3 - Caracterização do papel do gene Hspg2 na modulação dos fenótipos cardiovascular e esquelético da Síndrome de Marfan |
| Beneficiário: | Isabela Gerdes Gyuricza |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Mestrado |