Fatores de susceptibilidade às fissuras orofaciais

Autor(es)

Ágatha Cristhina de Oliveira Faria

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB)
• Data de defesa: 2019-04-29

Membros da banca

Maria Rita dos Santos e Passos Bueno; Roseli Maria Zechi Ceide; Cibele Masotti; Regina Celia Mingroni Netto

• Orientador: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno

Resumo

As fissuras orofaciais não-sindrômicas (FO-NS) correspondem a 70% de todos os casos de FO, possuem etiologia complexa e pouco compreendida, sendo consideradas de herança multifatorial com forte influência de fatores genéticos e ambientais. Apesar de estudos de análise de ligação e associação apontarem vários loci de susceptibilidade às FO-NS, o componente genético ainda não está totalmente explicado. Fatores ambientais também possuem um importante papel na etiologia das FO, e alguns já foram replicados em várias populações. Fatores como exposição materna ao álcool, drogas, tabaco, medicamentos, desnutrição e baixo nível socioeconômico são alguns dos fatores já associados a esta condição. As infecções periodontais são comuns em mulheres grávidas e estão associadas a parto prematuro, baixo peso fetal e, mais recentemente, foram reportadas como fator de risco aumentado para FO-NS nos fetos. Adicionalmente, o avanço das tecnologias de sequenciamento do DNA melhorou exponencialmente a compreensão do microbioma humano e sua influência no estado de saúde e doença, e, mais especificamente, o conhecimento sobre o impacto do microbioma na gravidez. O objetivo deste projeto foi identificar novos fatores etiológicos genéticos e ambientais das FO-NS. Para isso, primeiramente, sequenciamos 68 genes candidatos a FO por sequenciamento de nova geração em 193 indivíduos com FO-NS familial. Nós encontramos enriquecimento significativo de variantes raras e patogênicas de perda de função nos indivíduos com FO-NS e observamos que essas variantes estão em genes intolerantes a esse tipo de mutação. Também reportamos novas variantes raras do tipo perda de função no gene ARHGAP29 e sua importância na susceptibilidade as FO-NS familiais. Além disso, sugerimos o uso de um ponto de corte baseado no escore pLI do banco de dados ExAC como parâmetro para priorizar variantes em estudos de FO-NS familiares, assumindo modelo de herança mono ou oligogênico. Adicionalmente, estudamos o microbioma oral de mães de crianças com FO-NS e mães de crianças sem malformações, utilizando o sequenciamento da subunidade 16S do rRNA das bactérias com o objetivo de verificar diferenças consistentes na composição do microbioma oral de mães de crianças com FO-NS, levando em consideração a presença ou não de doenças infecciosas periodontais maternas. A casuística foi composta de 6 mães de recém-nascidos de até 1 mês que apresentaram FO-NS ao nascimento e mães de crianças sem qualquer malformação congênita. As análises de alfa e beta diversidades não demonstraram diferença significativa na composição do microbioma oral de mães de crianças com FO-NS e mães de crianças controle, contudo observamos que o grupo com infecções periodontais possui a diversidade taxonômica mais abundante do que o grupo hígido. Em resumo, nesse estudo piloto não foi possível identificar alterações no microbioma oral como um fator etiológico das FO-NS. Novas análises em uma casuística maior são necessárias para a confirmação desse achado (AU)

• Processo FAPESP: 16/17392-7 - Estudo de associação de variantes raras em genes candidatos à fissuras orofaciais na população brasileira
• Beneficiário: Ágatha Cristhina Oliveira Faria
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado