Variantes genéticas e fatores associados ao risco de hemorragia digestiva alta: um estudo de caso-controle

Autor(es)

Marcela Forgerini

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 0000-00-00.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2021-05-07
• Orientador: Patricia de Carvalho Mastroianni; Maria Teresa Herdeiro

Resumo

INTRODUÇÃO: A hemorragia digestiva alta secundária à doença péptica complicada (HDA) é uma emergência digestiva associada à alta morbimortalidade e é considerada uma reação adversa a medicamento grave. A presença de variantes genéticas tem sido sugerida como um importante fator de risco para HDA, principalmente em genes envolvidos no metabolismo de medicamentos e em mecanismos fisiológicos de agregação plaquetária e proteção gástrica. OBJETIVO: Investigar a associação de variantes genéticas nos genes PTGS1, NOS3, CYP2C9, VKORC1 e ABCB1 e o risco de HDA. METODOLOGIA: Foi conduzido um estudo caso-controle pareado por gênero e idade (±5 anos) no complexo hospitalar do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Caso: pacientes com diagnóstico de HDA confirmado mediante endoscopia digestiva alta (EDA) ou intervenção cirúrgica. Controle: pacientes submetidos à cirurgia leve não relacionadas à problemas gastrointestinais. Os dados foram coletados por meio de entrevistas e coleta de sangue (5 mL). Variável dependente: HDA. Variável independente: variante genética. Variáveis de confusão: etnia, escolaridade, índice de massa corpórea, histórico familiar de úlcera, histórico pessoal de doenças gastrointestinais (úlcera, hemorragia, dispepsia), sorologia para Helicobacter pylori, comorbidades, farmacoterapia em uso, hábitos de vida (tabaco, álcool e café) e consistência da entrevista. Foi proposta a análise dos seguintes genes e variantes: PTGS1 (rs1330344, rs3842787, rs10306114, rs5788), NOS3 (rs2070744, rs1799983 e repetição em série de número variável (VNTR) no íntron 4 da eNOS), CYP2C9 (rs1057910 e rs1799853), VKORC1 (rs9923231) e ABCB1 (rs1045642). A genotipagem foi conduzida por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real com o ensaio TaqPath ProAmp (AppliedBiosystems, Foster City, USA) e a determinação da VNTR no íntron 4 da eNOS por meio da reação em cadeia da polimerase e análise de fragmentos (ABI3130, AppliedBiosystems, Foster City, USA). A sorologia por Helicobacter pylori foi determinada por concentração de IgG no plasma dos participantes, por meio da técnica de quimiluminescência. Os dados da entrevista, análise genética e laboratorial foram digitados na plataforma Research Electronic Data Capture. Como controle de qualidade, a frequência genotípica das variantes genéticas foi avaliada por meio do Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Análise estatística: modelos de regressão logística não condicional (programa SPSS). RESULTADOS: Foram elegíveis 200 casos e 706 controles, sendo a maioria do gênero masculino [grupo caso: 145 (72,5%) e grupo controle: 512 (72,5%)], autodeclarados brancos [grupo caso: 134 (67,3%) e grupo controle: 516 (73,5%)] e com média de idade de 60,2 (±16,3) e 59,8 (±15,8) anos, respectivamente. A frequência de admissões hospitalares por HDA foi de 7,1% e estima-se que sete a cada cem pacientes submetidos à EDA foram diagnosticados com HDA. Todas as variantes atenderam ao Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Foram identificados seis polimorfismos de nucleotídeo único (rs1330344, rs10306114, rs2070744, rs1799983, rs1045642 e rs9923231) e VNTR no íntron 4 da eNOS que podem modificar a magnitude de risco de HDA em usuários de ácido acetilsalicílico. Quando foram considerados os usuários de antiinflamatório não esteroidal, as onze variantes genéticas avaliadas neste estudo foram associadas ao risco de HDA. Como fatores de risco independentes para HDA foram identificadas as variáveis: histórico pessoal prévio de úlcera (p-valor: < 0,001); sorologia reagente para Helicobacter pylori (p-valor: 0,029); uso de anticoagulantes (p-valor: < 0,001), ácido acetilsalicílico (p-valor: < 0,001) e antiinflamatórios não esteroidais (p-valor: < 0,001); consumo > 15 cigarros/dia (p-valor: < 0,001) e consumo de > 30 gramas de álcool/dia (p-valor: < 0,001). CONCLUSÃO: Trata-se de um estudo inédito na população brasileira e que contribui com a análise de três variantes inéditas no escopo da HDA: rs1330344 (PTGS1), rs2070744 (NOS3) e rs1045642 (ABCB1). Os nossos achados evidenciam que a presença das variantes genéticas avaliadas pode modificar a magnitude do risco de HDA em usuários de ácido acetilsalicílico e/ou de anti-inflamatórios não esteroidais, além de outras variáveis de risco independente para HDA. Por fim, os nossos achados sugerem a necessidade de uma terapia individualizada, considerando o monitoramento do uso de medicamentos e identificação de fatores prévios de risco para HDA a fim de promover a segurança do paciente. (AU)

• Processo FAPESP: 18/07501-9 - Determinantes genéticos da hemorragia gastrointestinal associada ao uso do ácido acetilsalicílico como agente antiplaquetário: um estudo caso-controle
• Beneficiário: Marcela Forgerini
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto