Efeitos do levetiracetam sobre as alterações comportamentais e eletrofisiológicas tipo-esquizofrenia induzidas pela exposição ao estresse na adolescência

Autor(es)

Andreza Manzato Cavichioli

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2022-02-17

Membros da banca

Felipe Villela Gomes; Fabrício de Araújo Moreira; Fernando Eduardo Padovan Neto

• Orientador: Felipe Villela Gomes

Resumo

Introdução: dentre os transtornos psiquiátricos, a esquizofrenia é considerada o mais incapacitante. Sabe-se que fatores de risco socioambientais, como o estresse, têm um papel importante no desenvolvimento da doença. Estudos indicam que a exposição ao estresse durante períodos críticos de desenvolvimento, como a adolescência, resulta em um estado hiperdopaminérgico indicado por um aumento da atividade do sistema dopaminérgico na área tegmental ventral (ATV) similar ao que é observado em pacientes com esquizofrenia e em modelos animais para o estudo desse transtorno. Assim como em modelos animais e como é sugerido ocorrer em pacientes com esquizofrenia, o estado hiperdopaminérgico induzido pelo estresse na adolescência foi associado a uma disfunção no balanço exicitatório-inibitorio (E/I) no hipocampo ventral (HV), com perda funcional de interneurônios GABAérgicos que expressam a proteína de ligação ao cálcio parvalbumina (PV) e consequente aumento na atividade de neurônios glutamatérgicos piramidais. Assim, fármacos que atuam através da modulação do balanço E/I podem ser estratégias farmacológicas interessantes no tratamento de disfunções associadas a alterações nesse balanço. O levetiracetam, um anticonvulsivante, apresenta mecanismos de ação capazes de modular o balanço E/I, como a modulação da proteína sináptica SV2A, regulando a liberação de neurotransmissores como o GABA e o glutamato, e de canais para potássio Kv3.1 que são importantes para a atividade dos interneurônios PV. Assim, hipotetizamos que o tratamento agudo com levetiracetam em animais adultos é capaz de atenuar os déficits no balanço E/I e, consequentemente, prejuízos comportamentais e eletrofisiológicos induzidos pelo estresse na adolescência. Objetivo: avaliar se o tratamento com levetiracetam na idade adulta é capaz de atenuar as alterações comportamentais e a hiperatividade dos neurônios piramidais no HV e de neurônios dopaminérgicos na ATV induzidas pelo estresse na adolescência. Métodos: ratos da linhagem Sprague-Dawley foram submetidos a um protocolo de estresse entre os dias pós-natal (DPN) 31 e 40, período correspondente a adolescência nos animais. Quando atingiram a idade adulta (DPN 65), os animais foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: bloco 1 de experimentos - labirinto em cruz elevado (LCE), reconhecimento de objeto (RO) e reposta locomotora à anfetamina (RLA); bloco 2 de experimentos - claro-escuro (CE) e interação social (IS). Uma semana depois dos testes do bloco 2, os animais foram submetidos aos registros eletrofisiológicos in vivo de neurônios dopaminérgicos da ATV. Em um terceiro bloco de experimentos foi realizado o registro eletrofisiológico in vivo de neurônios piramidais e interneurônios no HV. Os animais receberam 10 mg/kg (i.p) de levetiracetam ou salina 30 minutos antes de cada teste comportamental e dos registros eletrofisiológicos. Resultados: o estresse durante adolescência diminuiu a exploração dos animais no LCE, causou um efeito tipo-ansiedade no teste de CE, diminuiu o tempo de interação no teste de IS e também resultou em prejuízos cognitivos no teste de RO. O tratamento com levetiracetam foi capaz de atenuar/reverter esses comportamentos, com exceção das alterações no LCE. O estresse durante a adolescência não alterou a RLA, mas, de maneira inesperada, observamos um aumento da RLA em animais estressados tratados com levetiracetam. Os registros eletrofisiológicos indicaram que o estresse durante a adolescência aumentou a frequência de disparo dos neurônios piramidais no HV, bem como o número de neurônios dopaminérgicos espontaneamente ativos na ATV. O tratamento com levetiracetam foi capaz de reverter a hiperatividade tanto dos neurônios piramidais como dos neurônios dopaminérgicos. Adicionalmente, houve uma diminuição, não estatisticamente significativa, na frequência de disparo de interneurônios no HV de animais submetidos ao estresse na adolescência tratados com salina quando comparados com o grupo naïve. Mas, a frequência de disparo de interneurônios no HV de animais submetidos ao estresse na adolescência tratados com levetiracetam foi significativamente maior comparada a dos animais estressados que receberam salina. Conclusão: Esses achados sugerem que o levetiracetam atenua alterações comportamentais e eletrofisiológicas relacionadas à esquizofrenia no animal adulto que foram induzidas pela exposição ao estresse durante a adolescência. (AU)

• Processo FAPESP: 20/04241-6 - Canais de potássio Kv3.1 como novo alvo farmacológico no tratamento da esquizofrenia
• Beneficiário: Andreza Manzato Cavichioli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado