Texto completo
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| Autor(es): |
Graziella Ribeiro de Sousa
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | Ribeirão Preto. |
| Instituição: | Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) |
| Data de defesa: | 2023-05-22 |
| Membros da banca: |
Luiz Gonzaga Tone;
Mariângela Ottoboni Brunaldi;
Victor Evangelista de Faria Ferraz;
Rui Manuel Vieira Reis
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| Orientador: | Luiz Gonzaga Tone; Karina Bezerra Salomão Xavier |
| Resumo | |
O ependimoma (EPN) é o terceiro tumor do sistema nervoso central mais comum em crianças. Atualmente é subdivido em dez subgrupos moleculares, sendo os EPNs supratentoriais (ST) (YAP1 e ZFTA) e fossa posterior Grupo A (FPA) os mais prevalentes na infância. O subgrupo ST-ZFTA corresponde a cerca de 70% dos EPNs-ST e tem o pior prognóstico clínico. Modificações epigenéticas contribuem para o desenvolvimento e progressão dos tumores e são promissores alvos terapêuticos. No entanto, há poucas evidências da importância da metilação diferencial e do papel de enzimas reguladoras epigenéticas na tumorigênese de ST-ZFTA. O objetivo deste estudo foi identificar genes diferencialmente metilados com potencial valor prognóstico e entender as vias e processos biológicos envolvidos na progressão tumoral de EPNs ST-ZFTA. Foi explorada a distribuição de CpGs entre ST-ZFTA e ST-YAP1, com ST-ZFTA apresentando perfil hipermetilado em comparação ao ST-YAP1. A expressão gênica de DNA metiltransferases (DNMTs) foi analisada, com DNMT1 e DNMT3A apresentando maior expressão gênica no subgrupo ST-ZFTA em comparação aos subgrupos ST-YAP1 e FPA. Análises in silico identificaram biomarcadores candidatos hipermetilados/hipoexpressos e hipometilados/hiperexpressos entre ST-ZFTA vs. STYAP1. A inibição farmacológica de DNMT usando 5-Aza e Zeb resultou em efeitos antiproliferativos, pró-apoptóticos e parada do ciclo celular (G2/M) na linhagem celular BXD-1425 (ST-ZFTA). Além disso, o RNA-Seq após o tratamento com 5-Aza evidenciou genes candidatos que apresentaram reversão transcricional após a desmetilação. A expressão de dezoito HDACs também foi analisada, sendo que EPNs ST-ZFTA apresentaram maior expressão gênica de HDAC4 em comparação a ST-YAP1 e FPA e baixa expressão de HDAC7 e SIRT2. Nossos resultados identificaram genes candidatos controlados por metilação de DNA com valores prognósticos, além de novos insights sobre HDAC4 em ST-ZFTA. No entanto, mais estudos são necessários para validar os genes candidatos regulados pela metilação do DNA e o envolvimento de HDAC4 isolado ou em combinação com metilação de DNA na carcinogênese de ST-ZFTA. (AU) | |
| Processo FAPESP: | 18/23372-4 - Estudo dos efeitos da desmetilação do DNA em genes associados às vias de desenvolvimento em Ependimomas pediátricos |
| Beneficiário: | Graziella Ribeiro de Sousa |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |