Regulação da diferenciação e função de linfócitos T reguladores: papel do eixo SLC19a1-STING na resposta celular e a infecção por herpes simples vírus

Autor(es)

Gabriel Azevedo Públio

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2025-04-24

Membros da banca

José Carlos Farias Alves Filho; Lucas Tabajara Parreiras e Silva; Luis Lamberti Pinto da Silva

• Orientador: José Carlos Farias Alves Filho

Resumo

A homeostase imunológica é controlada por linfócitos T reguladores (Tregs), que desempenham um papel fundamental na modulação da resposta inflamatória. Nesta tese, investigamos o papel do eixo Slc19a1-STING na diferenciação e função das Tregs e sua influência na resposta imune à infecção pelo Herpes simplex vírus tipo 1 (HSV-1). Inicialmente, demonstramos que Tregs expressam altos níveis do transportador Slc19a1, permitindo a captação de dinucleotídeos cíclicos (CDNs) e a ativação da via STING. A ativação de STING induziu a fosforilação de seus componentes e o aumento da expressão de Ifnb1 e Foxp3, reforçando a estabilidade fenotípica e a função imunossupressora das Tregs. A inibição farmacológica ou deleção de Slc19a1 impediu a ativação de STING, reduzindo a diferenciação de Tregs e favorecendo sua plasticidade para perfis inflamatórios. No contexto da infecção por HSV-1, observamos que o vírus induz a diferenciação de células T naïve para Tregs de forma dependente de STING. A infecção também aumentou a expressão de moléculas imunossupressoras e reforçou a estabilidade das Tregs, impedindo sua conversão para fenótipos próinflamatórios. Ensaios in vivo revelaram a expansão de Tregs nos linfonodos drenantes durante a infecção, e análises transcriptômicas indicaram uma ativação da via STING nessas células. Curiosamente, Tregs isoladas de camundongos infectados apresentaram um perfil compatível com a latência viral, sugerindo que essas células podem atuar como reservatórios alternativos do HSV-1. Por fim, análises metabólicas indicaram que a ativação da via STING impacta a dependência energética das Tregs. Coletivamente, nossos achados indicam que o eixo Slc19a1-STING é um regulador central da diferenciação e função das Tregs e que sua ativação durante a infecção por HSV-1 contribui para a persistência viral no hospedeiro. O direcionamento dessa via pode representar uma estratégia terapêutica inovadora para doenças infecciosas e autoimunes. (AU)

• Processo FAPESP: 20/04170-1 - O papel da DDX41 na diferenciação e função de linfócitos T reguladores
• Beneficiário: Gabriel Azevedo Públio
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado