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Ativina A regula eventos importantes para a tumorigênese oral e é um fator prognóstico de sobrevida livre de doença para pacientes com carcinoma espinocelular oral

Autor(es):
Andreia Bufalino
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba
Data de defesa:
Membros da banca:
Carlos Rossa Júnior; Eliete Neves da Silva Guerra; Edgard Graner; Décio dos Santos Pinto Júnior
Orientador: Ricardo Della Coletta
Resumo

Ativina A é um membro da família dos fatores de crescimento transformante-β e sua expressão têm sido associados ao desenvolvimento tumoral. Contudo, sua expressão, função e mecanismos de regulação, por exemplo, via folistatina, no carcinoma espinocelular (CEC) oral é parcialmente conhecida. Diante disto, nosso estudo teve como objetivo avaliar a participação de ativina A na tumorigênese dos CECs orais. Para alcançar este objetivo, a expressão imuno-histoquímica de ativina A foi analisada em 115 amostras de CEC oral e sua expressão foi correlacionada com características clínico-patológicas e de sobrevida. In vitro a influência de ativina A sobre os principais eventos biológicos relacionados à tumorigênese oral foi verificada por 3 abordagens: 1) exposição da linhagem celular HaCAT a ativina A recombinante nas concentrações de 0, 1, 10 e 100 ng/ml, 2) tratamento das linhagens tumorais LN2 com folistatina recombinante nas concentrações de 0, 1, 10 e 100 ng/ml e 3) silenciamento estável da expressão de ativina A na linhagem LN2 com RNA de interferência (shINHBA). A expressão aumentada de ativina A em CECs orais foi significantemente correlacionada com a presença de metástases regionais (estádio N, p=0,034), tumores classificados como pobremente diferenciados (p=0,013) e demonstrou ser preditiva de um menor período de sobrevida livre de doença em 5 anos (HR: 1,74; 95% CI: 1,39-2,97; p=0,016). Os resultados dos estudos in vitro revelaram que ativina A apresenta um efeito pleotrópico no controle dos principais eventos associados à tumorigênese oral. A exposição das células HaCAT a ativina A resultou em um significante bloqueio da morte celular por apoptose e necrose, promoveu alteração do padrão de expressão dos marcadores da transição epitélio mesenquimal (TEM), aumentou a adesão celular aos componentes da matriz extracelular (MEC) e induziu a invasão e migração celular. Por outro lado, o tratamento das células LN2 com folistatina foi capaz de induzir significantemente a apoptose e a morte celular por necrose, reduzir a proliferação celular, alterar o padrão de expressão dos marcadores da TEM, além de reduzir a adesão celular aos componentes da MEC e os potenciais invasivo e migratório. O bloqueio de ativina A com a transdução estável de shINHBA na linhagem tumoral LN2 promoveu significantemente a apoptose e a morte por necrose, alterou a expressão dos marcadores da TEM de maneira similar aos efeitos da folistatina e reduziu a proliferação, invasão, migração e motilidade celular, que foi avaliada por formação de filopódios e lamelipódios. Interessantemente, o bloqueio com shINHBA significantemente facilitou a adesão das células LN2 aos componentes da MEC, diferente do que foi observado no tratamento com folistatina. Em conclusão, os resultados deste estudo sugerem que a ativina A regula eventos biológicos essenciais para a tumorigênese oral e é um fator prognóstico independente de sobrevida livre de doença em pacientes com CECs orais. (AU)

Processo FAPESP: 10/52541-7 - Participação de ativina a em carcinomas espinocelulares orais
Beneficiário:Andreia Bufalino
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado