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Simulações de dinamica molecular de mutantes do receptor do hormonio tireoideano

Autor(es):
Paulo Cesar Telles de Souza
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
Data de defesa:
Membros da banca:
Pedro Geraldo Pascutti; Watson Loh
Orientador: Munir Salomão Skaf
Resumo

Os Receptores Nucleares (NRs) são proteínas que têm a função de regular a transcrição de genes através da associação com hormônios. Os NRs são formados por até quatro domínios, sendo o mais importante, o Domínio de Ligação com Ligante (LBD). O Receptor do Hormônio Tireoideano (TR) é um NR responsável por diversas funções no corpo, como controle da frequência cardíaca e do metabolismo de lipídios. Existem dois grupos de isoformas do TR: a e b. As diferenças entre eles são importantes para o desenho de novos fármacos seletivos, a serem utilizados no tratamento de disfunções tireoideanas como a Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoideano (RTH), causada por mutações no TRb. Existem poucos estudos que mostram como mudanças estruturais e dinâmicas decorrentes de mutações podem levar a perdas funcionais. Neste trabalho, foram estudados os efeitos de mutações na estrutura do LBD do TRb, através de simulações de dinâmica molecular. Em uma primeira etapa, foram escolhidos cinco mutantes para um estudo mais detalhado. Verificou-se que duas de três mutações estudadas no resíduo I280 provocam modificações estruturais na hélice H12, que podem explicar a perda de interação com correguladores, observada em experimentos. Além disso, verificou-se que essas e outras mudanças induzem a entrada de água no sítio de ligação. Já os mutantes L428R e R429Q apresentaram diferenças importantes com relação à estrutura nativa na região de dimerização, na hélice H12 (que interage com correguladores) e no grampo b (envolvido com a dissociação de hormônios). Análises mais globais de simulações de 40 mutantes, mostraram que, em grande parte, as mutações promovem instabilidade do LBD, perda de interação com hormônio, e entrada de água no sítio de ligação, inclusive em regiões hidrofóbicas. Estes resultados podem explicar a perda de afinidade pelo hormônio, mesmo em mutações longe do sítio de ligação. (AU)

Processo FAPESP: 07/02017-7 - Simulações de dinâmica molecular de mutantes do receptor nuclear do hormônio tireoideano
Beneficiário:Paulo Cesar Telles de Souza
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado