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Regulação diferencial da deubiquitinase A20 em tecido adiposo de obesos : potencial envolvimento na regulação da PGC1a

Autor(es):
Bruna Bombassaro
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Membros da banca:
Silvana Auxiliadora Bordin da Silva; Marcio Alberto Torsoni
Orientador: Licio Augusto Velloso
Resumo

A proteína PGC1α é um co-ativador de transcrição gênica que desempenha papel importante na regulação de uma série de fenômenos metabólicos que compreendem desde o controle da termogênese e mitocondriogênese até a regulação da secreção de insulina e a produção hepática de glicose. Como vários dos fenômenos biológicos controlados direta ou indiretamente pela PGC1α tem importância vital, a regulação dos níveis de PGC1α nos tecidos deve ser finamente ajustada. Nos últimos anos, inúmeros estudos exploraram os mecanismos envolvidos com o controle da expressão gênica e tradução da PGC1α. Entretanto, apenas alguns poucos estudos avaliaram a degradação da mesma. Um dos mais importantes mecanismos envolvidos com a regulação funcional e da meia-vida de proteínas é a ubiquitinação, que pode direcionar proteínas alvo ao proteassoma para degradação ou a outras modificações pós-traducionais. O objetivo do presente estudo foi avaliar a participação de uma proteína com atividade deubiquitinase e ubiquitina ligase, a A20, na manutenção da homeostase do tecido adiposo de animais submetidos à dieta rica em gordura e voluntários humanos magros e obesos antes e após cirurgia de redução de peso. Foram utilizados o tecido adiposo branco visceral e subcutâneo e o tecido adiposo marrom de camundongos Swiss machos submetidos a 16 semanas de dieta hiperlipídica e o tecido adiposo subcutâneo de voluntários magros e obesos antes e após a cirurgia bariátrica. Esses tecidos foram avaliados quanto ao conteúdo protéico e expressão gênica da proteína A20, e sua associação com a PGC1α por imunoprecipitação e imunofluorescência, bem como a ubiquitinação desta última. Os resultados obtidos a partir do tecido adiposo de humanos mostram uma diminuição na expressão da proteína A20 nos pacientes antes e após a cirurgia bariátrica com relação aos voluntários magros. A PGC1α aparece mais ubiquitinada nos pacientes obesos em relação e a associação entre A20 e PGC1α parece aumentar com o ganho de peso na mesma proporção que o conteúdo protéico de PGC1α parece diminuir. No tecido adiposo subcutâneo de camundongos obesos, observamos uma diminuição de PGC1α bem como redução da marcação por cadeias de poliubiquitina desta proteína, associado a um aumento de A20 e aumento da associação de A20 com PGC1α. Camundongos obesos foram também tratados com um oligonucleotídeo antisense (ASO) para A20, resultando na redução de sua expressão gênica. Os animais tratados apresentaram uma piora na tolerância à glicose no teste de GTT o que ocorreu concomitantemente a redução de PGC1α. Nossos resultados indicam que, no tecido adiposo, a A20 se associa a PGC1α e a redução da sua expressão resulta em redução da expressão da PGC1α o que é acompanhando de uma piora no controle homeostático da glicose. (AU)

Processo FAPESP: 10/13210-5 - Avaliação do envolvimento da deubiquitinase A20 no controle da inflamação em tecido adiposo de obesos
Beneficiário:Bruna Bombassaro
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado