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Evaluation of the biological role of fatty acid synthese (FASN) enzyme in lymphatic endothelial cells stimulated or not by melanoma cells = : Avaliação do papel biológico da enzima ácido graxo sintese (FASN) em células endoteliais linfáticas estimuladas ou não por células de melanoma

Autor(es):
Débora Campanella Bastos
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba
Data de defesa:
Membros da banca:
Oslei Paes de Almeida; Ricardo Della Coletta; Marinella Holzhausen; Jorge Esquiche Leon
Orientador: Edgard Graner
Resumo

A enzima ácido graxo sintase (FASN) é responsável pela síntese endógena de ácidos graxos e tem alta expressão em diversas neoplasias malignas. Cerulenina e orlistat são inibidores farmacológicos da atividade de FASN e têm sido descritos como potenciais agentes anti-tumorais. O sistema linfático constitui a via primária de metástases de diversas neoplasias malignas, dentre elas o melanoma. Em estudos prévios, realizados no Laboratório de Patologia Bucal da FOP-UNICAMP, a inibição da FASN com orlistat foi capaz de reduzir significantemente as metástases linfonodais em modelo murino de melanoma e no modelo ortotópico de carcinoma espinocelular oral. Além disso, o meio condicionado por células de melanoma humano tratadas com inibidores da FASN inibiu a formação de capilares in vitro em matrigel, efeito este mediado pela isoforma anti-angiogênica VEGF-A165b. A correlação entre a FASN e a linfangiogênese ainda não está descrita na literatura, neste trabalho investigamos os efeitos da inibição farmacológica da FASN sobre os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF-C e -D) em células de melanoma murino (B16-F10) e humano (SK-Mel-25) através de RT-PCR quantitativo e ELISA e verificamos os efeitos do bloqueio de FASN sobre a linfangiogênese por meio de culturas tridimensionais de células endoteliais linfáticas humanas (HDLEC) e culturas primárias de endotélio linfático de camundongo. Avaliamos também, o efeito da exposição de células SK-Mel-25 os inibidores da FASN sobre a proliferação de xviii células HDLEC. O tratamento de células B16-F10 e SK-Mel-25 com cerulenina ou orlistat modulou de forma diferencial a expressão de VEGF-C e -D, inibindo o primeiro ao mesmo tempo em que estimulou o último. Além disto, estas mesmas drogas reduziram em células endoteliais linfáticas a viabilidade, a proliferação, migração e formação de capilares em ensaio ex vivo, além de provocar apoptose. O tratamento com inibidores farmacológicos de FASN em células SK-Mel-25 também induziu um fenótipo anti-linfangiogênico, observado em experimentos com meio condicionado. Em conjunto, nossos resultados sugerem que a inibição farmacológica da FASN inibe a linfangiogênese por atuar ao mesmo tempo nas células dos vasos linfáticos e de melanoma. Esses resultados explicam, pelo menos em parte, a redução do número de metástases linfonodais em modelos animais tratados com orlistat e reforçam a teoria de que o bloqueio da FASN é um alvo terapêutico em potencial para os melanomas. (AU)

Processo FAPESP: 10/51090-1 - Avaliação do papel biológico da enzima ácido graxo sintase (FASN) em células do endotélio linfático estimuladas por células malignas em cultura
Beneficiário:Débora Campanella Bastos
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado