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Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Instituto de Biociências (IBB) (Instituição-sede da última proposta de pesquisa) País de origem: Brasil
Graduou-se em Fisica pela Universidade de São Paulo (1989). Concluiu mestrado (1992), e doutorado (1995) em Física pela Universidade de São Paulo; pós-doutorados pela University of Melbourne (2001) e pela University of Queensland (2004), ambas na Austrália, e Livre-docência em Biofísica (2002) pela UNESP. Atualmente é Professor Titular na Universidade Estadual Paulista - Instituto de Biociências - Botucatu/SP e é responsável pelo Lab. de Biofísica Molecular Estrutural. Tem experiência na área de Biofísica Molecular, incluindo: cristalografia de proteínas, bioinformática, calorimetria, espectroscopia e outras técnicas biofísicas e bioquímicas de caracterização de estruturas proteicas. Trabalha atualmente com temas relacionados a toxinas de venenos animais, proteínas de importação nuclear, proteínas de Reparo de DNA e outros. Foi chefe do Departamento de Física e Biofísica por três mandatos, vice chefe por quatro mandatos e coordenador do curso de pós-graduação em Biologia Geral e Aplicada (4 anos). Responsável pela criação do terceiro laboratório no país a trabalhar com técnicas de cristalografia de proteínas (1995), orientando 16 dissertações, 13 teses e mais de 30 alunos de iniciação científica/graduação. Já coordenou, coordena ou tem participação como pesquisador principal em cerca de 20 projetos da FAPESP, CNPq e FINEP, dentre os quais: Structural Molecular Biology I e II, Projeto temático da FAPESP, INCT em Toxinas e Edital CAPES em Toxinas. É atualmente Editor do periódico Scientific Reports (Nature group) e revisor em cerca de 20 periódicos científicos internacionais. Ministrou dezenas de seminários em congressos científicos no país e no exterior. Foi vice-presidente (2018-2019), tesoureiro (2011-2013) e membro do Conselho Deliberativo (2014-2015) da Sociedade Brasileira de Toxinologia, fazendo parte deste Conselho atualmente. Tem atuação ativa como Consultor Científico na área de pesquisa e desenvolvimento com empresas da área farmacêutica e como Pesquisador Visitante Sênior na Fiocruz-Rondônia. Orienta um grupo de cerca de quinze pessoas, incluindo, pós-doutorandos, pós-graduandos e graduandos. Publicou artigos de grande impacto científico na área de Biologia Molecular Estrutural com uma produção científica de mais de 130 artigos indexados, sendo citados mais de 3400 vezes em outros artigos com índice H=32. (Fonte: Currículo Lattes)
| Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o(a) pesquisador(a) |
| Pós-doutorado em biofísica molecular com bolsa da FAPESP |
| La molécula de crotoxina es más potente que la toxina botulínica |
| Pesquisadores descrevem ação de molécula mais potente que a toxina botulínica |
| Aliadas do soro antiofídico |
| Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre o(a) pesquisador(a): |
| Aliadas do soro antiofídico |
O sistema de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) é um equipamento usado para purificação/separação de macromoléculas biológicas. Diversas técnicas cromatográficas poderão ser utilizadas, incluindo cromatografia por exclusão de tamanho, por carga, por afinidade, por hidrofobicidade etc. (AU)
O evento ocorrerá na cidade de São Pedro (SP), no período de 26 a 29 de maio de 2019, com a temática "Toxinas e Animais Peçonhentos: Caminhos, Impactos e Inserção Mundial - Contribuição dos 30 anos da SBTx e da Toxinologia Brasileira para o Brasil e o Mundo". O objetivo central do congresso é trazer à luz o estado da arte dos aspectos estruturais, dos mecanismos moleculares, ações e aspec…
Envenenamento causado por serpentes é considerado um grave problema de saúde pública em muitos países tropicais e subtropicais e foi recentemente incluído na lista de Doenças Tropicais Negligenciadas pela Organização Mundial de Saúde. Na América Latina, a maioria dos acidentes ofídecos são causados por serpentes dos gêneros Bothrops e Crotalus. Uma das principais complicações em relação a…
A colaboração do Prof. Bostjan Kobe conosco se iniciou durante o pós-doutoramento do Prof. Fontes na Universidade de Melbourne - Austrália em maio/1999. Desde então, o Prof. Fontes teve oportunidade de regressar ao seu laboratório na Austrália outras duas vezes, e o Prof Bostjan desenvolveu atividades em nosso laboratório em Botucatu outras duas vezes. Esta interação de longo prazo acarre…
O estudo da interação proteínas/ligantes com a obtenção de constantes de afinidades, entre outros parâmetros, vem se mostrado essencial para o estudo dos mecanismos de importação nuclear. Particularmente, na chamada via clássica de importação nuclear, a Importina-± (Imp±) é responsável pelo acoplamento com proteínas a serem transportadas ao núcleo a partir do reconhecimento de sequências …
A maioria dos acidentes ofídicos na América Latina são provocados por serpentes do gênero Bothrops, sendo uma de suas consequências, a necrose muscular, não neutralizada pela administração do soro antiofídico. Fosfolipases A2 homólogas (homPLA2s) são geralmente abundantes no veneno botrópico e uma das toxinas responsáveis pela necrose muscular. HomPLA2s são miotóxicas pela capacidade de p…
A crotoxina (CTX) é a mais abundante toxina presente no veneno da Crotalus durissus terrificus, representando cerca de 60% do peso seco do veneno bruto desta serpente. A CTX possui atividades neurotóxica, miotóxica e coagulante, sendo a principal responsável pelo elevado número de óbito em acidentes ofídicos causados por serpentes do gênero Crotalus. Além dessas características, foram des…
A comunicação entre o núcleo celular e o citoplasma acontece através de mecanismos de transporte que permitem a passagem de moléculas por poros presentes no envoltório nuclear. Dentre as vias de transporte conhecidas que viabilizam o transporte de macromoléculas para dentro ou fora do núcleo, através do reconhecimento de sequências de sinalização específicas, a chamada Via Clássica de Imp…
A comunicação entre o núcleo celular e o citoplasma acontece através de mecanismos de transporte que permitem a passagem de moléculas por poros presentes no envoltório nuclear. Dentre as vias de transporte conhecidas que viabilizam o transporte de macromoléculas para dentro ou fora do núcleo, através do reconhecimento de sequências de sinalização específicas, a chamada Via Clássica de Imp…
A maioria dos acidentes ofídicos na América Latina são provocados por serpentes do gênero Bothrops, sendo uma de suas consequências, a necrose muscular, não neutralizada pela administração do soro antiofídico. Fospolipases A2 (PLA2s) e fosfolipases A2 homólogas (homPLA2s) são geralmente abundantes no veneno botrópico e uma das toxinas responsáveis pela necrose muscular. Essas proteínas sã…
Importina-alfa (Impa) é uma proteína que medeia a importação nuclear através do reconhecimento de sequências de localização nuclear (NLSs) na macromolécula que irá ser transportada. A superfície côncava da Impa contém resíduos conservados que formam os dois sítios conhecidos como sítios de ligação a NLS, os sítios principal e secundário. Para entender melhor o reconhecimento de NLSs e obt…
A maioria dos acidentes ofídicos no Brasil são provocados por serpentes do gênero Bothrops, sendo uma de suas consequências, a necrose muscular, não contornada pela administração do soro antiofídico. O maior constituinte protéico do veneno botrópico e um dos responsáveis pela necrose muscular são as fosfolipases A2 miotóxicas (PLA2s). Estas podem ser divididas em: PLA2s ou Asp49-PLA2s, cu…
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
| Publicações | 19 |
| Citações | 58 |
| Cit./Artigo | 3,1 |
| Dados do Web of Science | |
MAKIYAMA, RODRIGO K.; FERNANDES, CARLOS A. H.; DREYER, THIAGO R.; MODA, BRUNO S.; MATIOLI, FABIO F.; FONTES, MARCOS R. M.; MAIA, IVAN G.. Structural and thermodynamic studies of the tobacco calmodulin-like rgs-CaM protein. International Journal of Biological Macromolecules, v. 92, p. 1288-1297, NOV 2016. Citações Web of Science: 5. (13/17864-8, 10/03001-0)
PAVANI, RAPHAEL SOUZA; DA SILVA, MARCELO SANTOS; HENRIQUE FERNANDES, CARLOS ALEXANDRE; MORINI, FLAVIA SOUZA; ARAUJO, CHRISTIANE BEZERRA; DE MATTOS FONTES, MARCOS ROBERTO; SANT'ANNA, OSVALDO AUGUSTO; MACHADO, CARLOS RENATO; CANO, MARIA ISABEL; FRAGOSO, STENIO PERDIGAO; et al. Replication Protein A Presents Canonical Functions and Is Also Involved in the Differentiation Capacity of Trypanosoma cruzi. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 10, n. 12, DEC 2016. Citações Web of Science: 5. (14/13375-5, 14/02978-0, 13/07467-1, 15/10580-0, 14/24170-5, 13/17864-8)
SALVADOR, GUILHERME H. M.; DOS SANTOS, JULIANA I.; BORGES, RAFAEL J.; FONTES, MARCOS R. M.. Structural evidence for a fatty acid-independent myotoxic mechanism for a phospholipase A(2)-like toxin. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1866, n. 3, p. 473-481, MAR 2018. Citações Web of Science: 3. (15/17286-0)
WATANABE‚ L.; SHANNON‚ J.D.; VALENTE‚ R.H.; RUCAVADO‚ A.; ALAPE-GIRÓN‚ A.; KAMIGUTI‚ A.S.; THEAKSTON‚ R.D.G.; FOX‚ J.W.; GUTIÉRREZ‚ J.M.; ARNI‚ R.K.. Amino acid sequence and crystal structure of BaP1‚ a metalloproteinase from Bothrops asper snake venom that exerts multiple tissue-damaging activities. Protein Science, v. 12, n. 10, p. 2273-2281, 2003. (01/07537-2, 99/09162-4)
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CARDOSO, FABIO F.; DE SOUZA, MAXIMILIA F.; OLIVEIRA, CRISTIANO L. P.; FONTES, MARCOS R. M.. In-solution structural studies involving a phospholipase A 2-like myotoxin and a natural inhibitor: Plasticity of oligomeric assembly affects mechanisms of inhibition. Biochimie, v. 181, p. 145-153, FEB 2021. Citações Web of Science: 0. (15/17286-0, 12/07112-6, 18/16092-5)
BOLDRINI-FRANCA, JOHARA; PINHEIRO-JUNIOR, ERNESTO LOPES; PEIGNEUR, STEVE; PUCCA, MANUELA BERTO; CERNI, FELIPE AUGUSTO; BORGES, RAFAEL JUNQUEIRA; COSTA, TASSIA RAFAELLA; IMAI CARONE, SANTE EMMANUEL; DE MATTOS FONTES, MARCOS ROBERTO; SAMPAIO, SUELY VILELA; et al. Beyond hemostasis: a snake venom serine protease with potassium channel blocking and potential antitumor activities. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, MAR 11 2020. Citações Web of Science: 1. (15/17286-0, 15/00740-0, 18/14158-9, 17/13485-3, 11/23236-4, 16/24191-8, 14/16182-3, 17/14035-1, 16/04761-4, 15/16714-8, 15/18432-0)
CHI, JORDI; COVA, MARTA; DE LAS RIVAS, MATILDE; MEDINA, ANA; BORGES, RAFAEL JUNQUEIRA; LEIVAR, PABLO; PLANAS, ANTONI; USON, ISABEL; HURTADO-GUERRERO, RAMON; IZQUIERDO, LUIS. Plasmodium falciparum Apicomplexan-Specific Glucosamine-6-Phosphate N-Acetyltransferase Is Key for Amino Sugar Metabolism and Asexual Blood Stage Development. MBIO, v. 11, n. 5, SEP-OCT 2020. Citações Web of Science: 0. (16/24191-8)
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SALVADOR, GUILHERME H. M.; BORGES, RAFAEL J.; EULALIO, MICAELA M. C.; DOS SANTOS, LUCILENE D.; FONTES, MARCOS R. M.. Biochemical, pharmacological and structural characterization of BmooMP-I, a new P-I metalloproteinase from Bothrops moojeni venom. Biochimie, v. 179, p. 54-64, DEC 2020. Citações Web of Science: 0. (16/24191-8)
FERNANDES, CARLOS A. H.; MOREA, EDNA GICELA O.; DOS SANTOS, GABRIEL A.; DA SILVA, VITOR L.; VIEIRA, MARINA ROVERI; VIVIESCAS, MARIA ALEJANDRA; CHATAIN, JEAN; VADEL, AURELIE; SAINTOME, CAROLE; FONTES, MARCOS ROBERTO M.; et al. A multi-approach analysis highlights the relevance of RPA-1 as a telomere end-binding protein (TEBP) in Leishmania amazonensis. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1864, n. 7, JUL 2020. Citações Web of Science: 0. (15/17286-0, 18/04375-2, 19/11496-3)
MEDINA, ANA; TRIVINO, JOSEP; BORGES, RAFAEL J.; MILLAN, CLAUDIA; USON, ISABEL; SAMMITO, MASSIMO D.. ALEPH: a network-oriented approach for the generation of fragment-based libraries and for structure interpretation. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 76, n. 3, p. 193-208, MAR 1 2020. Citações Web of Science: 2. (17/13485-3, 16/24191-8)
BORGES, RAFAEL JUNQUEIRA; MEINDL, KATHRIN; TRIVINO, JOSEP; SAMMITO, MASSIMO; MEDINA, ANA; MILLAN, CLAUDIA; ALCORLO, MARTIN; HERMOSO, JUAN A.; FONTES, MARCOS ROBERTO DE MATTOS; USON, ISABEL. SEQUENCE SLIDER: expanding polyalanine fragments for phasing with multiple side-chain hypotheses. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 76, n. 3, p. 221-237, MAR 1 2020. Citações Web of Science: 0. (16/24191-8, 17/13485-3)
CARDOSO, FABIO F.; GOMES, ANTONIEL A. S.; DREYER, THIAGO R.; CAVALCANTE, WALTER L. G.; DAL PAI, MAELI; GALLACCI, MARCIA; FONTES, MARCOS R. M.. Neutralization of a bothropic PLA(2)-like protein by caftaric acid, a novel potent inhibitor of ophidian myotoxicity. Biochimie, v. 170, p. 163-172, MAR 2020. Citações Web of Science: 0. (12/07112-6, 15/17286-0)
DE BARROS, ANDREA C.; TAKEDA, AGNES A. S.; DREYER, THIAGO R.; VELAZQUEZ-CAMPOY, ADRIAN; KOBE, BOSTJAN; FONTES, MARCOS R. M.. DNA mismatch repair proteins MLH1 and PMS2 can be imported to the nucleus by a classical nuclear import pathway. Biochimie, v. 146, p. 87-96, MAR 2018. Citações Web of Science: 3. (09/14118-8, 13/24705-3)
RICHARDS, LOGAN S.; MILLAN, CLAUDIA; MIAO, JENNIFER; MARTYNOWYCZ, MICHAEL W.; SAWAYA, MICHAEL R.; GONEN, TAMIR; BORGES, RAFAEL J.; USON, ISABEL; RODRIGUEZ, JOSE A.. Fragment-based determination of a proteinase K structure from MicroED data using ARCIMBOLDO_SHREDDER. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 76, n. 8, p. 703-712, AUG 1 2020. Citações Web of Science: 0. (16/24191-8, 17/13485-3)
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BORGES, RAFAEL J.; CARDOSO, FABIO F.; FERNANDES, CARLOS A. H.; DREYER, THIAGO R.; DE MORAES, DELKIA S.; FLORIANO, RAFAEL S.; RODRIGUES-SIMIONI, LEA; FONTES, MARCOS R. M.. Functional and structural studies of a Phospholipase A(2)-like protein complexed to zinc ions: Insights on its myotoxicity and inhibition mechanism. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1861, n. 1, A, p. 3199-3209, JAN 2017. Citações Web of Science: 10. (15/17286-0, 13/00873-4)
CARDOSO, FABIO F.; BORGES, RAFAEL J.; DREYER, THIAGO R.; SALVADOR, GUILHERME H. M.; CAVALCANTE, WALTER L. G.; DAL PAI, MAELI; GALLACCI, MARCIA; FONTES, MARCOS R. M.. Structural basis of phospholipase A(2)-like myotoxin inhibition by chicoric acid, a novel potent inhibitor of ophidian toxins. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1862, n. 12, p. 2728-2737, DEC 2018. Citações Web of Science: 4. (15/17286-0, 12/07112-6)
CAVALCANTE, WALTER L. G.; NORONHA-MATOS, JOSE B.; TIMOTEO, MARIA A.; FONTES, MARCOS R. M.; GALLACCI, MARCIA; CORREIA-DE-SA, PAULO. Neuromuscular paralysis by the basic phospholipase A(2) subunit of crotoxin from Crotalus durissus terrificus snake venom needs its acid chaperone to concurrently inhibit acetylcholine release and produce muscle blockage. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 334, p. 8-17, NOV 1 2017. Citações Web of Science: 5. (12/00428-8, 13/17864-8, 13/03624-5)
TOYAMA, DANIELA DE OLIVEIRA; GAETA, HENRIQUE HESSEL; TERASHIMA DE PINHO, MARCUS VINICIUS; PENA FERREIRA, MARCELO JOSE; ROMOFF, PAULETE; MATIOLI, FABIO FILIPPI; MAGRO, ANGELO JOSE; DE MATTOS FONTES, MARCOS ROBERTO; TOYAMA, MARCOS HIKARI. An Evaluation of 3-Rhamnosylquercetin, a Glycosylated Form of Quercetin, against the Myotoxic and Edematogenic Effects of sPLA(2) from Crotalus durissus terrificus. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, 2014. Citações Web of Science: 3. (11/06704-4, 13/12077-8, 12/06502-5)
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
BERNARDES, Natália Elisa. Estudos estruturais com a importina-α do fungo Neurospora crassa e sequências de localização nuclear. 121 f. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). (12/16371-5)
FERNANDES, Carlos Alexandre Henrique. Estudos estruturais com fosfolipases A2 isoladas de venenos de serpentes dos gêneros Bothrops e Crotalus. 164 f. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (09/10905-5)
BORGES, Rafael Junqueira. Estudos estruturais com fosfolipases A2 homólogas de veneno botrópicos em presença de íons com importância funcional. 112 f. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (09/12155-3)
JUNIOR, Carlos Roberto Natal. Estudo estrutural da interação da crotoxina e suas subunidades com membranas modelo. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). (18/05090-1)
BORGES, Rafael Junqueira. Structural studies of PLA2-like toxins and development of the structure solution method sequence slider. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). (13/00873-4)
MAGRO, Angelo José. Estudos estruturais experimentais e teóricos com proteínas do veneno da serpente Bothrops jararacussu. 85 f. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (04/02376-9)
SANTOS, Juliana Izabel dos. Estudos estruturais com miotoxinas do tipo fosfolipases A2 homólogas do veneno de serpentes do gênero Bothrops : avanços no entendimento da relação estrutura-função. 165 f. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (07/59084-8)
SALVADOR, Daniela Priscila Marchi. EStudos estuturais com miotoxinas Lys49-PLA2(s) nativas e complexadas com vitamina E. 127 f. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (03/04469-1)
SALVADOR, Guilherme Henrique Marchi. Estudos estruturais com fosfolipases A2 e fosfolipases A2 homólogas isoladas no veneno de Bothrops moojeni. 80 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Biociências de Botucatu. Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho". (10/02799-8)
SOUZA, Edmarcia Elisa de. Clonagem, expressão e purificação de domínios da proteína AtRLI2 (RNase L Inhibitor), um supressor endógeno de silenciamento por RNA de Arabidopis thaliana, visando estudos estruturais. 71 f. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (07/52895-0)
FERNANDES, Carlos Alexandre Henrique. Estudos estruturais com fosfolipases A2 isoladas de venenos de serpentes dos gêneros Bothrops e Crotalus. 164 f. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (09/10905-5)
BORGES, Rafael Junqueira. Estudos estruturais com fosfolipases A2 homólogas de veneno botrópicos em presença de íons com importância funcional. 112 f. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (09/12155-3)
JUNIOR, Carlos Roberto Natal. Estudo estrutural da interação da crotoxina e suas subunidades com membranas modelo. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). (18/05090-1)
BORGES, Rafael Junqueira. Structural studies of PLA2-like toxins and development of the structure solution method sequence slider. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). (13/00873-4)
MAGRO, Angelo José. Estudos estruturais experimentais e teóricos com proteínas do veneno da serpente Bothrops jararacussu. 85 f. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (04/02376-9)
SANTOS, Juliana Izabel dos. Estudos estruturais com miotoxinas do tipo fosfolipases A2 homólogas do veneno de serpentes do gênero Bothrops : avanços no entendimento da relação estrutura-função. 165 f. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (07/59084-8)
SALVADOR, Daniela Priscila Marchi. EStudos estuturais com miotoxinas Lys49-PLA2(s) nativas e complexadas com vitamina E. 127 f. Dissertação (Mestrado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu). Botucatu. (03/04469-1)