Estudo de Letalidade Sintética em células infectadas por papilomavírus humano (HPV)

Resumo

Alguns tipos de HPV, conhecidos coletivamente como HPV de alto risco, estão etiologicamente associadas com quase a totalidade dos cânceres da cérvice uterina e com mais de 50% de outros cânceres anogenitais. A infecção por estes tipos de vírus tem sido associada à presença de instabilidade genômica, uma característica comum à maioria dos cânceres humanos. Os HPV de alto risco expressam duas oncoproteínas, E6 e E7, que agem sobre fatores celulares específicos promovendo proliferação celular. Estas proteínas são capazes de induzir alterações cromossômicas numéricas e estruturais. Além disso, podem modular a resposta da célula à presença de dano no DNA. A letalidade sintética descreve uma condição celular na que duas (ou mais) mutações não alélicas e não essencias, que não são letais individualmente, tornan-se mortais quando presentes na mesma célula. Células transformadas por HPV de alto risco constituem modelos de particular interesse para o estudo de letalidade sintética, uma vez que as oncoproteínas E6 e E7 agem em várias vias de transdução de sinal, como por exemplo, as reguladas por p53 e pRb. No presente projeto propomos inibir sistematicamente genes envolvidos nos sistemas de reparo de dano ao DNA e genes supressores de tumor utilizando bibliotecas de lentivírus que expressam shRNA específicos. Esta abordagem poderá contribuir à identificação de genes essências para a sobrevivência de células transformadas por HPV. Mais ainda, além de abrir possibilidades para desenvolver novas estratégias para o tratamento de lesões associadas a este vírus, as bibliotecas de lentivírus e a informação gerada nesse projeto poderão ser aplicadas ao estudo de outros tumores de etiologia viral ou não. (AU)