Mecanismos moleculares da interação funcional entre Ras e ciclina D1 em células malignas dependentes de Ras

Resumo

K-Ras, H-Ras e N-Ras compõem uma família de pequenas GTPases que funcionam como chaves moleculares, convertendo a ativação de receptores transmembranares em ativação de vias de sinalização intracelular; como por exemplo, a via de MAPK. Mutações do tipo ganho-de-função em proteínas Ras estão presentes em cerca de 20% dos tumores humanos, frequentemente levando a dificuldades no tratamento e prognóstico ruim. Dentre outras proteínas cuja atividade tem se mostrado necessária para a tumorigênese por Ras, nós e outros temos demonstrado que ciclina D1 é importante para o surgimento e manutenção de fenótipos malignos dependentes de Ras. Classicamente, a proteína ciclina D1 é responsável por acoplar a sinalização mitogênica à maquinaria de controle do ciclo celular propriamente dita, através de sua ligação e ativação das CDKs 4 e 6, controlando assim as primeiras etapas da progressão no ciclo celular. No entanto, novas funções não relacionadas ao controle do ciclo celular e independentes de sua associação às CDKs 4 e 6 vem sendo descritas para esta proteína. Nossa proposta é que em células malignizadas por Ras existe uma interação funcional entre ciclina D1 este oncogene; onde a principal função de ciclina D1 é garantir a viabilidade celular frente ao estresse oncogênico causado por Ras constitutivamente ativo, e não controlar a progressão no ciclo celular. A comprovação, bem como a elucidação dos mecanismos moleculares desta interação funcional entre Ras e ciclina D1 constituem o objetivo central deste projeto. (AU)