Retrocópias: origens, polimorfismos e variações somáticas

Resumo

O aprimoramento das técnicas de sequenciamento de DNA e das análises computacionais em larga escala vem permitindo o estudo de características genômicas até então pouco ou nunca exploradas. Dentre essas características, aquelas relacionadas à duplicação gênica merecem um destaque especial. Por exemplo, hoje sabemos que a duplicação gênica, além de gerar variações na estrutura genômica, está relacionada ao surgimento de características espécie-específicas e a uma maior ou menor propensão a certas doenças genéticas. Entre os mecanismos moleculares responsáveis por estes eventos, o que se baseia na duplicação gênica mediada pela geração de retrocópias de moléculas de RNAs mensageiros é o menos estudado, e boa parte de suas características e funções ainda são desconhecidas. De maneira geral, atualmente sabemos que: i) eventos de retroduplicação foram frequentes na evolução de certas espécies, tais como roedores e primatas; ii) algumas retrocópias são funcionais e importantes para um estado normal de um célula e organismo; ii) existem retrocópias relacionadas à tumorigenesis, tais como o PTENP1, em humanos. Porém, todas estas características já conhecidas precisam ser mais e melhor estudadas. Sabendo disto, estamos propondo este projeto, o qual pretende fazer um estudo sistemático e extensivo das retrocópias através da análise de suas características evolutivas, polimórficas e do seu papel em patologias, com foco em alguns tumores humanos. Para isso, utilizaremos o enorme repertório de dados disponíveis publicamente, tais como o genoma humano de referência, genomas de outros organismos, genomas do projeto 1000 Genomes e dos projetos TCGA e ICGC. Também utilizaremos dados de transcriptomas e pretendemos gerar localmente alguns conjuntos de sequências. Toda esta quantidade gigantesca de informação será integrada e analisada através de ferramentas de bioinformática (pipelines) construídas especificamente para a identificação de eventos de retroposição que cuja existência nos diferentes genomas analisados será validada experimentalmente. Também pretendemos desenvolver uma metodologia de identificação de retrocópias somáticas através de uma plataforma de captura de sequências. No final, esperamos contribuir para entendermos mais e melhor o papel fisiológico das retrocópias, assim como parte de sua história evolutiva, suas características polimórficas na população humana e o seu papel em alguns tumores humanos. (AU)