Fatores de transcrição AHR e LXR como alvo para o tratamento de doenças degenerativas imuno mediadas

Resumo

A esclerose múltipla (EM) é considerada uma doença autoimune mediada por células T. Assim, o estudo dos mecanismos que controlam a resposta das células T, bem como as estratégias inovadoras para modular as vias que controlam a polarização das células T por células apresentadoras de antígenos (APCs), provavelmente resultarão em novas abordagens terapêuticas. Neste projeto propomos estudar os mecanismos pelos quais os fatores de transcrição AHR (receptor de hidrocarboneto de arila) e LXR (receptores hepáticos X) controlam o metabolismo das APCs e a diferenciação de células T efetoras e regulatórias, bem como seu potencial como alvo terapêutico. Recentemente, foi demonstrado que o AHR medeia os efeitos antiinflamatórios do IFNb na inflamação do SNC. Além disso, o AHR demonstrou recentemente mediar os efeitos terapêuticos do Laquinimod, um novo fármaco em desenvolvimento para o tratamento da EM. Finalmente, o AHR é uma das vias envolvidas na modulação da inflamação do SNC pela flora intestinal. Além disso, naringenin, um flavonóide derivado de frutas cítricas, foi mostrado ser capaz de promover a inibição de células T pró-inflamatórias e melhora os efeitos degenerativos no modelo de EAE. Nossos dados revelaram que em macrófagos naringenin atua como um agonista LXR. Também é relatado que a ativação LXR pode contribuir para DCs tolerogênicas e geração de células Treg. Assim, esta proposta esclarecerá a regulação dos processos imunológicos relevantes da EM. Nossos estudos também irão iluminar os mecanismos utilizados por fatores ambientais, como a flora intestinal, para afetar a patogênese da EM. Por fim, esses estudos avaliam o potencial terapêutico de nanopartículas direcionadas a fatores transcricionais, uma abordagem inovadora que pode representar um novo método para o restabelecimento da tolerância antígeno-específica na EM, com efeitos colaterais mínimos. Em conclusão, nossos estudos têm o potencial de identificar vias imunorreguladoras e novas abordagens terapêuticas relevantes para a EM.