Reposicionamento de um inibidor da PARP para a terapia experimental da síndrome do desconforto respiratório agudo

Resumo

A poli (ADP-polimerase) 1 (PARP-1, a principal isoforma de uma família de enzimas poli (ADP-ribosil)), uma enzima constitutiva, é um regulador chave do reparo do DNA, morte celular e expressão gênica. A ativação da PARP em resposta a espécies reativas de oxigênio promove a morte celular e a sinalização pró-inflamatória. A superativação fisiopatológica da PARP e os efeitos benéficos dos inibidores da PARP foram demonstrados em vários modelos de doença crítica. No entanto, uma limitação significativa do campo é que não estavam disponíveis inibidores da PARP para estudos clínicos em humanos. Enquanto na década de 2000 muitas empresas farmacêuticas lançaram seus programas de inibidores de PARP, esses esforços se concentraram em indicações oncológicas porque - independentemente de seus papéis em doenças críticas - o PARP também desempenha um papel na resistência aos medicamentos anticâncer. O primeiro inibidor de PARP ultra potente, o olaparibe, foi aprovado para câncer de ovário em 2015, com várias aprovações adicionais de inibidor de PARP a seguir. A disponibilidade clínica dos inibidores da PARP abre caminho para expandir o uso de inibidores da PARP para indicações não oncológicas. A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) representa uma indicação primordial para tais esforços de reaproveitamento. A hipótese central do projeto atual é que novos inibidores da PARP clinicamente aprovados serão eficazes na proteção contra disfunção celular, hiperinflamação e falência de órgãos em modelos pré-clínicos de SDRA. Usando o inibidor da PARP, compararemos o efeito citoprotetor dos quatro inibidores da PARP clinicamente aprovados, modelos in vitro de SDRA, para definir a especificidade do tempo e do tipo de célula da ativação da PARP em amostras clínicas de pacientes com SDRA e avaliar o efeito de o inibidor de PARP na função celular, bioenergética e produção de mediadores inflamatórios em um sistema ex-vivo utilizando células mononucleares derivadas de pacientes. Esses estudos podem pavimentar o caminho para a introdução clínica de um inibidor de PARP para terapia experimental com SDRA. (AU)