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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Discovery of Marinoquinolines as Potent and Fast-Acting Plasmodium falciparum Inhibitors with in Vivo Activity

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Autor(es):
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Campos Aguiar, Anna Caroline [1] ; Panciera, Michele [2] ; Simao dos Santos, Eric Francisco [2] ; Singh, Maneesh Kumar [3, 4] ; Garcia, Mariana Lopes [1] ; de Souza, Guilherme Eduardo [1] ; Nakabashi, Myna [4] ; Costa, Jose Luiz [5] ; Garcia, Celia R. S. [3] ; Oliva, Glaucius [1] ; Duarte Correia, Carlos Roque [2] ; Carvalho Guido, Rafael Victorio [1]
Número total de Autores: 12
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Sao Paulo, Sao Carlos Inst Phys, Av Joao Dagnone, 1100 Jardim Santa Angelina, BR-13563120 Sao Carlos, SP - Brazil
[2] Univ Estadual Campinas, Inst Chem, Josue de Castro St, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil
[3] Univ Sao Paulo, Fac Pharmaceut Sci, Av Prof Lineu Prestes, 580 Cidade Univ, BR-05508900 Sao Paulo, SP - Brazil
[4] Univ Sao Paulo, Dept Physiol, Rua Matao 101, Travessa 14, BR-05508090 Sao Paulo, SP - Brazil
[5] Univ Estadual Campinas, Fac Pharmaceut Sci, Rua Oswaldo Cruz, 2 Andar, Bloco F3, Cidade Univ, BR-13083859 Campinas, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 5
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Journal of Medicinal Chemistry; v. 61, n. 13, p. 5547-5568, JUL 12 2018.
Citações Web of Science: 1
Resumo

We report the discovery of marinoquinoline (3H-pyrrolo{[}2,3-c]quinoline) derivatives as new chemotypes with antiplasmodial activity. We evaluated their inhibitory activities against P. falciparum and conducted a structure-activity relationship study, focusing on improving their potency and maintaining low cytotoxicity. Next, we devised quantitative structure-activity relationship (QSAR) models, which we prospectively validated, to discover new analogues with enhanced potency. The most potent compound, 50 (IC503d7 = 39 nMp; IC50K1 = 41 nM), is a fast-acting inhibitor with dual-stage (blood and liver) activity. The compound showed considerable selectivity (SI > 6410), an additive effect when administered in combination with artesunate, excellent tolerability in mice (all mice survived after an oral treatment with a 1000 mg/kg dose), and oral efficacy at 50 mg/kg in a mouse model of P. berghei malaria (62% reduction in parasitemia on day 5 postinfection); thus, compound 50 was considered a lead compound for the discovery of new antimalarial agents. (AU)

Processo FAPESP: 14/25770-6 - Novas fronteiras em reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio: associando catálise enantiosseletiva, ativações C-H, novos materiais e reações em fluxo visando alta eficiência e sustentabilidade em processos sintéticos
Beneficiário:Carlos Roque Duarte Correia
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 11/51295-5 - Genômica funcional em Plasmodium
Beneficiário:Célia Regina da Silva Garcia
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos
Beneficiário:Glaucius Oliva
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 13/25613-5 - Síntese de marcadores fluorescentes moleculares diarilmaleimidas a partir das Reações de Heck-Matsuda para aplicações biológicas e bioquímicas
Beneficiário:Michele Panciera
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Processo FAPESP: 15/18192-9 - Descoberta e desenvolvimento de fármacos antimaláricos: Biologia Estrutural, química medicinal e parasitologia
Beneficiário:Anna Caroline Campos Aguiar
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado