Busca avançada
Ano de início
Entree
(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Acyldepsipeptide Analogs Dysregulate Human Mitochondrial ClpP Protease Activity and Cause Apoptotic Cell Death

Texto completo
Autor(es):
Mostrar menos -
Wong, Keith S. [1] ; Mabanglo, Mark F. [1] ; Seraphim, Thiago V. [1, 2] ; Mollica, Antonio [1, 3] ; Mao, Yu-Qian [1] ; Rizzolo, Kamran [1] ; Leung, Elisa [1] ; Moutaoufik, Mohamed T. [2] ; Hoell, Larissa [2] ; Phanse, Sadhna [2] ; Goodreid, Jordan [4] ; Barbosa, Leandro R. S. [5] ; Ramos, Carlos H. I. [6] ; Babu, Mohan [2] ; Mennella, Vito [1, 3] ; Batey, Robert A. [4] ; Schimmer, Aaron D. [7] ; Houry, Walid A. [4, 1]
Número total de Autores: 18
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Toronto, Dept Biochem, MaRS Ctr, 661 Univ Ave, West Tower, Room 1612, Toronto, ON M5G 1M1 - Canada
[2] Univ Regina, Dept Biochem, Regina, SK S4S 0A2 - Canada
[3] Hosp Sick Children, Cell Biol Program, Toronto, ON M5G 0A4 - Canada
[4] Univ Toronto, Dept Chem, Toronto, ON M5S 3H6 - Canada
[5] Univ Sao Paulo, Inst Phys, BR-05508090 Sao Paulo, SP - Brazil
[6] Univ Campinas UNICAMP, Inst Chem, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil
[7] Univ Hlth Network, Princess Margaret Canc Ctr, Toronto, ON M5G 2M9 - Canada
Número total de Afiliações: 7
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Cell Chemical Biology; v. 25, n. 8, p. 1017+, AUG 16 2018.
Citações Web of Science: 6
Resumo

Acyldepsipeptides (ADEPs) are potential antibiotics that dysregulate the activity of the highly conserved tetradecameric bacterial ClpP protease, leading to bacterial cell death. Here, we identified ADEP analogs that are potent dysregulators of the human mitochondrial ClpP (HsClpP). These ADEPs interact tightly with HsClpP, causing the protease to non-specifically degrade model substrates. Dysregulation of HsClpP activity by ADEP was found to induce cytotoxic effects via activation of the intrinsic, caspase-dependent apoptosis. ADEP-HsClpP co-crystal structure was solved for one of the analogs revealing a highly complementary binding interface formed by two HsClpP neighboring subunits but, unexpectedly, with HsClpP in the compact conformation. Given that HsClpP is highly expressed in multiple cancers and has important roles in cell metastasis, our findings suggest a therapeutic potential for ADEPs in cancer treatment. (AU)

Processo FAPESP: 16/05019-0 - A influência termodinâmica e estrutural de líquidos iônicos em sistemas biomiméticos de membrana
Beneficiário:Natália Fernandes de Oliveira
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo FAPESP: 15/15822-1 - Estudo das propriedades físico-químicas e estruturais de fármacos e líquidos iônicos com sistemas de relevância biológica
Beneficiário:Leandro Ramos Souza Barbosa
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 12/01953-9 - Proteínas em condição de fibrilação: caracterização estrutural e espectroscópica em função de agentes desnaturantes
Beneficiário:Leandro Ramos Souza Barbosa
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular