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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Subverted regulation of Nox1 NADPH oxidase-dependent oxidant generation by protein disulfide isomerase A1 in colon carcinoma cells with overactivated KRas

Texto completo
Autor(es):
De Bessa, Tiphany Coralie [1, 2] ; Pagano, Alessandra [2] ; Soares Moretti, Ana Iochabel [1] ; Santos Oliveira, Percillia Victoria [1] ; Mendonca, Samir Andrade [3] ; Kovacic, Herve [2] ; Martins Laurindo, Francisco Rafael [1]
Número total de Autores: 7
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Sao Paulo, Hosp Clin HCFMUSP, Fac Med, Inst Coracao InCor, LIM 64, Sao Paulo, SP - Brazil
[2] Aix Marseille Univ, CNRS, UMR 7051, INP, Inst Neurophysiopathol, Fac Pharm, 27 Blvd Jean Moulin, F-13288 Marseille 5 - France
[3] Univ Sao Paulo, Icesp, Ctr Invest Translac Oncol, Fac Med, Sao Paulo, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 3
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: CELL DEATH & DISEASE; v. 10, FEB 13 2019.
Citações Web of Science: 1
Resumo

Protein disulfide isomerases including PDIA1 are implicated in cancer progression, but underlying mechanisms are unclear. PDIA1 is known to support vascular Nox1 NADPH oxidase expression/activation. Since deregulated reactive oxygen species (ROS) production underlies tumor growth, we proposed that PDIA1 is an upstream regulator of tumor-associated ROS. We focused on colorectal cancer (CRC) with distinct KRas activation levels. Analysis of RNAseq databanks and direct validation indicated enhanced PDIA1 expression in CRC with constitutive high (HCT116) vs. moderate (HKE3) and basal (Caco2) Ras activity. PDIA1 supported Nox1-dependent superoxide production in CRC; however, we first reported a dual effect correlated with Ras-level activity: in Caco2 and HKE3 cells, loss-of-function experiments indicate that PDIA1 sustains Nox1-dependent superoxide production, while in HCT116 cells PDIA1 restricted superoxide production, a behavior associated with increased Rac1 expression/activity. Transfection of Rac1G12V active mutant into HKE3 cells induced PDIA1 to become restrictive of Nox1-dependent superoxide, while in HCT116 cells treated with Rac1 inhibitor, PDIA1 became supportive of superoxide. PDIA1 silencing promoted diminished cell proliferation and migration in HKE3, not detectable in HCT116 cells. Screening of cell signaling routes affected by PDIA1 silencing highlighted GSK3 beta and Stat3. Also, E-cadherin expression after PDIA1 silencing was decreased in HCT116, consistent with PDIA1 support of epithelial-mesenchymal transition. Thus, Ras overactivation switches the pattern of PDIA1-dependent Rac1/Nox1 regulation, so that Ras-induced PDIA1 bypass can directly activate Rac1. PDIA1 may be a crucial regulator of redox-dependent adaptive processes related to cancer progression. (AU)

Processo FAPESP: 11/50469-0 - Interação entre dissulfeto isomera interação entre dissulfeto isomerase proteica, rhogdie GTPases da família Rho e ras:identificacao de complexos proteicos
Beneficiário:Ana Iochabel Soares Moretti
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 13/07937-8 - Redoxoma
Beneficiário:Ohara Augusto
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 13/02070-6 - Mecanismos associados à perda da regulação da Nox1 NADPH oxidase pela dissulfeto isomerase proteica em células com ativação sustentada da via Ras
Beneficiário:Tiphany Coralie de Bessa
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 14/20595-1 - Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) como marcador de risco para trombose e/ou progressão acelerada de aterosclerose em pacientes com hipercolesterolemia familiar e em modelo experimental
Beneficiário:Percíllia Victória Santos de Oliveira
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 09/54764-6 - Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares
Beneficiário:Francisco Rafael Martins Laurindo
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 16/00686-8 - Mecanismos associados à perda da regulação da Nox1 NADPH oxidase pela dissulfeto isomerase proteica em células de carcinoma do cólon com ativação sustentada da via ras
Beneficiário:Tiphany Coralie de Bessa
Linha de fomento: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado