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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Lack of mitochondrial NADP(H)-transhydrogenase expression in macrophages exacerbates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice

Texto completo
Autor(es):
Salerno, Alessandro G. [1] ; Rentz, Thiago [1] ; Dorighello, Gabriel G. [1] ; Marques, Ana Carolina [2] ; Lorza-Gil, Estela [1] ; Wanschel, Amarylis C. B. A. [1] ; de Moraes, Audrey [2] ; Vercesi, Anibal E. [2] ; Oliveira, Helena C. F. [1]
Número total de Autores: 9
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, Dept Struct & Funct Biol, Campinas, SP - Brazil
[2] Univ Estadual Campinas, Fac Med Sci, Dept Clin Pathol, Campinas, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 2
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Biochemical Journal; v. 476, n. 24, p. 3769-3789, DEC 2019.
Citações Web of Science: 0
Resumo

The atherosclerosis prone LDL receptor knockout mice (Ldlr(-/-), C57BL/6J background) carry a deletion of the NADP(H)-transhydrogenase gene (Nnt) encoding the mitochondrial enzyme that catalyzes NADPH synthesis. Here we hypothesize that both increased NADPH consumption (due to increased steroidogenesis) and decreased NADPH generation (due to Nnt deficiency) in Ldlr-/- mice contribute to establish a macrophage oxidative stress and increase atherosclerosis development. Thus, we compared peritoneal macrophages and liver mitochondria from three C57BL/6J mice lines: Ldlr and Nnt double mutant, single Nnt mutant and wild-type. We found increased oxidants production in both mitochondria and macrophages according to a gradient: double mutant > single mutant > wild-type. We also observed a parallel up-regulation of mitochondrial biogenesis (PGC1a, TFAM and respiratory complexes levels) and inflammatory (iNOS, IL6 and IL1b) markers in single and double mutant macrophages. When exposed to modified LDL, the single and double mutant cells exhibited significant increases in lipid accumulation leading to foam cell formation, the hallmark of atherosclerosis. Nnt deficiency cells showed up-regulation of CD36 and down-regulation of ABCA1 transporters what may explain lipid accumulation in macrophages. Finally, Nnt wild-type bone marrow transplantation into LDLr-/- mice resulted in reduced diet-induced atherosclerosis. Therefore, Nnt plays a critical role in the maintenance of macrophage redox, inflammatory and cholesterol homeostasis, which is relevant for delaying the atherogenesis process. (AU)

Processo FAPESP: 11/15101-1 - Óxido nítrico e transição de permeabilidade mitocondrial em camundongos hipercolesterolêmicos: possível papel da NADP-transidrogenase
Beneficiário:Audrey de Moraes
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo FAPESP: 11/15103-4 - O estado oxidado de NADP de mitocôndrias de camundongos hipercolesterolêmicos é consequência do aumento de síntese de colesterol ou da deficência da NADP-transidrogenase?
Beneficiário:Ana Carolina Marques
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo FAPESP: 11/50400-0 - Metabolismo energético, estado redox e funcionalidade mitocondrial na morte celular e em desordens cardiometabólicas e neurodegenerativas
Beneficiário:Aníbal Eugênio Vercesi
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 13/05497-0 - Contribuição da elevação da esteroidogênese e/ou da deficiência da NADP-transidrogenase no estresse oxidativo mitocondrial das células de camundongos hipercolesterolêmicos
Beneficiário:Alessandro Gonzalez Salerno
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 17/17728-8 - Função e disfunção mitocondrial: implicações para o envelhecimento e doenças associadas
Beneficiário:Aníbal Eugênio Vercesi
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas
Beneficiário:Licio Augusto Velloso
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 17/02903-9 - Papel da expressão de CETP no estado redox de macrófagos: possível relevância para inflamação e aterosclerose
Beneficiário:Gabriel de Gabriel Taffarello Dorighello
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado