Furoxan derivatives demonstrated in vivo efficacy by reducing Mycobacterium tuberculosis to undetectable levels in a mouse model of infection

Autor(es):Mostrar menos -

de Souza, P. C. ^[1] ; Fernandes, G. F. S. ^[2] ; Marino, L. B. ^[1] ; Ribeiro, C. M. ^[1] ; da Silva, P. B. ^[2] ; Chorilli, M. ^[2] ; Silva, C. S. P. ^[1] ; Resende, F. A. ^[3] ; Solcia, M. C. ^[1] ; de Grandis, R. A. ^{[1, 3]} ; Costa, C. A. S. ^[4] ; Cho, S. H. ^[5] ; Wang, Y. ^[5] ; Franzblau, S. G. ^[5] ; dos Santos, J. L. ^[2] ; Pavan, F. R. ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Sao Paulo State Univ UNESP, Sch Pharmaceut Sci, TB Res Lab, BR-14800903 Araraquara, SP - Brazil

^[2] Sao Paulo State Univ UNESP, Sch Pharmaceut Sci, Dept Drugs & Med, BR-14800903 Araraquara, SP - Brazil

^[3] Univ Araraquara, Dept Biol Sci & Hlth, UNIARA, BR-14801340 Araraquara, SP - Brazil

^[4] Sao Paulo State Univ UNESP, Sch Odontol, Dept Physiol & Pathol, BR-14801903 Araraquara, SP - Brazil

^[5] UIC Univ Illinois Chicago, Inst TB Res, Chicago, IL 60612 - USA

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY; v. 130, OCT 2020.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Objectives: The most recent survey conducted by the World Health Organization described Tuberculosis (TB) as one of the top 10 causes of death and the leading cause of death from a single infectious agent. The increasing number of TB-resistant cases has contributed to this scenario. In light of this, new strategies to control and treat the disease are necessary. Our research group has previously described furoxan derivatives as promising scaffolds to be explored as new antitubercular drugs. Results: Two of these furoxan derivatives, (14b) and (14c), demonstrated a high selectivity against Mycobacterium tuberculosis. The compounds (14b) and (14c) were also active against a latent M. tuberculosis strain, with MIC90 values of 6.67 mu M and 9.84 mu M, respectively; they were also active against monoresistant strains (MIC90 values ranging from 0.61 to 20.42 mu M) and clinical MDR strains (MICYY90 values ranging from 3.09 to 42.95 mu M). Time-kill experiments with compound (14c) showed early bactericidal effects that were superior to those of the first- and second-line anti-tuberculosis drugs currently used in therapy. The safety of compounds (14b) and (14c) was demonstrated by the Ames test because these molecules were not mutagenic under the tested conditions. Finally, we confirmed the safety, and high efficacy of compounds (14b) and (14c), which reduced M. tuberculosis to undetectable levels in a mouse aerosol model of infection. Conclusion: Altogether, we have identified two advanced lead compounds, (14b) and (14c), as novel promising candidates for the treatment of TB infection. (AU)

• Processo FAPESP: 18/11079-0 - Síntese e atividade antituberculose de novos derivados N-óxidos planejados para o tratamento da tuberculose multirresistente
• Beneficiário: Jean Leandro dos Santos
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/00163-0 - Desenvolvimento e busca de novos antimicrobianos contra Tuberculose: da triagem a estudos pré-clínicos in vivo
• Beneficiário: Fernando Rogério Pavan
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/03920-6 - Avaliação da interação farmacológica e cinética bactericida de novas moléculas furoxânicas em combinação com rifampicina, isoniazida, amicacina e moxifloxacina frente ao Mycobacterium tuberculosis H37Rv
• Beneficiário: Camila Maríngolo Ribeiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 17/12419-7 - Determinação da frequência de mutações de Mycobacterium tuberculosis frente ao composto tris-(1.10-fenantrolina)ferro(II) e estudos de biodisponibilidade in vivo
• Beneficiário: Caio Sander Paiva Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 16/09502-7 - Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/02240-1 - Planejamento, Síntese e Avaliação Anti Mycobacterium tuberculosis de Novos Derivados N-óxidos
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 13/14957-5 - Investigação do potencial contra tuberculose de uma nova classe de compostos furoxânicos e compostos nanoestruturados de rutênio(II) e cobre(II)
• Beneficiário: Fernando Rogério Pavan
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 16/02860-5 - Estudos in vitro e in vivo de compostos furoxânicos: permeabilidade, frequência de resistência, atividade frente cepas resistentes e eficácia in vivo
• Beneficiário: Paula Carolina de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/24811-0 - Planejamento e síntese de novos derivados quinoxalinas 1,4-di-N-óxido como compostos para tratamento de tuberculose multiresistente (MDR) e latente
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Processo FAPESP: 16/24633-0 - Estudo do perfil biológico do complexo tris-(1,10-fenantrolina)ferro(II) e possíveis mecanismos de ação frente ao Mycobacterium tuberculosis
• Beneficiário: Mariana Cristina Solcia
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 18/17739-2 - Síntese de Novos Derivados de Nitroimidazooxazina Planejados como Agentes Antituberculose
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 15/19531-1 - Inibição de histona deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2) como alvos para indução de Hemoglobina Fetal na Anemia Falciforme
• Beneficiário: Jean Leandro dos Santos
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/22429-7 - Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D
• Beneficiário: Rone Aparecido de Grandis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 14/11586-9 - Estudos in vitro e in vivo de compostos furoxânicos com potencial aplicação para o tratamento da tuberculose
• Beneficiário: Paula Carolina de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado