Metformin impairs cisplatin resistance effects in A549 lung cancer cells through mTOR signaling and other metabolic pathways

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Morelli, Ana Paula ^[1] ; Tortelli, Tharcisio Citrangulo Jr Jr ; Betim Pavan, Isadora Carolina ^{[1, 2]} ; Silva, Fernando Riback ^[2] ; Granato, Daniela Campos ^[3] ; Peruca, Guilherme Francisco ^[4] ; Pauletti, Bianca Alves ^[3] ; Domingues, Romenia Ramos ^[3] ; Neves Bezerra, Rosangela Maria ^[1] ; De Moura, Leandro Pereira ^[4] ; Paes Leme, Adriana Franco ^[3] ; Chammas, Roger ^{[5, 6]} ; Simabuco, Fernando Moreira ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Estadual Campinas, Sch Appl Sci, Multidisciplinary Lab Food & Hlth, Rua Pedro Zaccaria 1300, BR-13484350 Limeira, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, Sch Pharmaceut Sci, Lab Signaling Mech, BR-13083871 Campinas, SP - Brazil

^[3] Brazilian Ctr Res Energy & Mat, Brazilian Biosci Natl Lab, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[4] Univ Estadual Campinas, Sch Appl Sci, Exercise Cell Biol Lab, BR-13484350 Limeira, SP - Brazil

^[5] Tortelli, Jr., Tharcisio Citrangulo Jr Jr, Univ Sao Paulo, Ctr Invest Translac Oncol, Dept Radiol & Oncol, Fac Med, BR-04021001 Sao Paulo, SP - Brazil

^[6] Tortelli, Jr., Tharcisio Citrangulo Jr Jr, Inst Canc Estado Sao Paulo, BR-04021001 Sao Paulo, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: International Journal of Oncology; v. 58, n. 6 JUN 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Lung cancer is the leading cause of cancer-associated death worldwide and exhibits intrinsic and acquired therapeutic resistance to cisplatin (CIS). The present study investigated the role of mTOR signaling and other signaling pathways after metformin (MET) treatment in control and cisplatin-resistant A549 cells, mapping pathways and possible targets involved in CIS sensitivity. MTT, flow cytometry, clonogenic assay, western blotting, proteomic analysis using the Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture (SILAC) approach and reverse transcription-quantitative PCR were performed. The results revealed that CIS treatment induced mTOR signaling pathway overactivation, and the mTOR status was restored by MET. MET and the mTOR inhibitor rapamycin (RAPA) decreased the viability in control and resistant cells, and decreased the cell size increase induced by CIS. In control cells, MET and RAPA decreased colony formation after 72 h and decreased IC50 values, potentiating the effects of CIS. Proteomics analysis revealed important pathways regulated by MET, including transcription, RNA processing and IL-12-mediated signaling. In CIS-resistant cells, MET regulated the apoptotic process, oxidative stress and G(2)/M transition. Annexin 4 (ANXA4) and superoxide dismutase 2 (SOD2), involved in apoptosis and oxidative stress, respectively, were chosen to validate the SILAC analysis and may represent potential therapeutic targets for lung cancer treatment. In conclusion, the chemosensitizing and antiproliferative effects of MET were associated with mTOR signaling and with potential novel targets, such as ANXA4 and SOD2, in human lung cancer cells. (AU)

• Processo FAPESP: 16/02483-7 - Estudo do papel da metformina na via de transdução da mTOR/S6Ks em células de câncer de pulmão
• Beneficiário: Ana Paula Morelli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 19/00607-9 - Caracterização de alvos moleculares envolvidos na resistência quimioterápica e no metabolismo tumoral de células de câncer de pulmão
• Beneficiário: Ana Paula Morelli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 15/22814-5 - Câncer e coração: novos paradigmas de diagnóstico e tratamento
• Beneficiário: Carlos Eduardo Negrão
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/04269-5 - Análise do proteoma de células A549 submetidas a tratamento com cisplatina e metformina
• Beneficiário: Ana Paula Morelli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 15/16601-9 - Estudo da relação entre as proteínas NPM1 e NCL e as diferentes isoformas de S6Ks
• Beneficiário: Fernando Riback Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 18/14818-9 - Estudo de alvos moleculares importantes para o controle do metabolismo em câncer: a via da mTOR/S6K com papel central
• Beneficiário: Fernando Moreira Simabuco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Processo FAPESP: 16/06457-0 - Folhas e talos de beterraba (Beta vulgaris L.): caracterização e efeitos da capacidade antioxidante em indivíduos obesos e dislipidêmicos
• Beneficiário: Rosângela Maria Neves Bezerra
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 12/13558-7 - Caracterização molecular das proteínas S6Ks na obesidade e em suas doenças associadas
• Beneficiário: Fernando Moreira Simabuco
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores