Trypanosoma cruzi Malic Enzyme Is the Target for Sulfonamide Hits from the GSK Chagas Box

Autor(es)

Mercaldi, Gustavo F. ^[1] ; Eufrasio, Amanda G. ^{[1, 2]} ; Ranzani, Americo T. ^{[1, 2]} ; Faria, Jessica do Nascimento ^[1] ; Mota, Sabrina G. R. ^{[3, 1]} ; Fagundes, Michelle ^[1] ; Bruder, Marjorie ^[1] ; Cordeiro, Artur T. ^{[1, 2]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Brazilian Ctr Res Energy & Mat, Brazilian Biosci Natl Lab, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, Fac Pharmaceut Sci, BR-13083871 Campinas, SP - Brazil

^[3] Univ Estadual Campinas, Inst Biol, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: ACS INFECTIOUS DISEASES; v. 7, n. 8, p. 2455-2471, AUG 13 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

Chagas disease, an infectious condition caused by Trypanosoma cruzi, lacks treatment with drugs with desired efficacy and safety profiles. To address this unmet medical need, a set of trypanocidal compounds were identified through a large multicenter phenotypic-screening initiative and assembled in the GSK Chagas Box. In the present work, we report the screening of the Chagas Box against T. cruzi malic enzymes (MEs) and the identification of three potent inhibitors of its cytosolic isoform (TcMEc). One of these compounds, TCMDC-143108 (1), came out as a nanomolar inhibitor of TcMEc, and 14 new derivatives were synthesized and tested for target inhibition and efficacy against the parasite. Moreover, we determined the crystallo-graphic structures of TcMEc in complex with TCMDC-143108 (1) and six derivatives, revealing the allosteric inhibition site and the determinants of specificity. Our findings connect phenotypic hits from the Chagas Box to a relevant metabolic target in the parasite, providing data to foster new structure-activity guided hit optimization initiatives. (AU)

• Processo FAPESP: 15/03336-5 - Avaliação da enzima málica como alvo para tratamento da Doença de Chagas
• Beneficiário: Américo Tavares Ranzani
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 13/03983-5 - Estudos funcionais e estruturais das enzimas relacionadas a produção de NADPH em trypanosomatídeos
• Beneficiário: Artur Torres Cordeiro
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 14/15590-0 - Descoberta de novos inibidores da enzima Glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana.
• Beneficiário: Sabrina Gondim Ribeiro Mota
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 18/22202-8 - Caracterização de alvos metabólicos em T. cruzi para a pesquisa de fármacos contra a Doença de Chagas
• Beneficiário: Artur Torres Cordeiro
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/19141-1 - Descoberta de inibidores não fosforilados da enzima Glicose-6 fosfato isomerase
• Beneficiário: Sabrina Gondim Ribeiro Mota
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Processo FAPESP: 17/00674-2 - Estudos cristalográficos da TbG6PDH e de mutantes da TcG6PDH e complexos com inibidores
• Beneficiário: Amanda Gonçalves Eufrásio
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Processo FAPESP: 12/23682-7 - Caracterização estrutural da enzima málica de Trypanosoma cruzi e descoberta de inibidores por ensaio de triagem de alto desempenho.
• Beneficiário: Américo Tavares Ranzani
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado