Busca avançada
Ano de início
Entree
(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Enantioselective inhibition of human CYP2C19 by the chiral pesticide ethofumesate: Prediction of pesticide-drug interactions in humans

Texto completo
Autor(es):
Perovani, Icaro Salgado [1] ; Mariano Bucci, Jade Lorena [1] ; Carrao, Daniel Blascke [1] ; Santos Barbetta, Maike Felipe [1] ; da Silva, Rodrigo Moreira [2] ; Lopes, Norberto Peporine [2] ; Moraes de Oliveira, Anderson Rodrigo [1, 3]
Número total de Autores: 7
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Sao Paulo, Fac Filosofia Ciencias & Letras Ribeirao Preto, Dept Quim, Av Bandeirantes, 3900, Ribeir Ao Preto, BR-14040901 Ribeirao Preto, SP - Brazil
[2] Univ Sao Paulo, Fac Ciencias Farmaceut Ribeirao Preto, Dept Ciencias Biomol, Nucleo Pesquisas Prod Nat & Sinteticos, BR-14090903 Ribeirao Preto, SP - Brazil
[3] Unesp Inst Chem, Toxicol Evaluat & Removal Micropollutants & Radio, Natl Inst Alternat Technol Detect, POB 355, BR-14800900 Araraquara, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 3
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Chemico-Biological Interactions; v. 345, AUG 25 2021.
Citações Web of Science: 1
Resumo

Ethofumesate is a chiral herbicide that may display enantioselective behavior in humans. For this reason, the enantioselective potential of ethofumesate and its main metabolite ethofumesate-2-hydroxy to cause pesticide-drug interactions on cytochrome P450 forms (CYPs) has been evaluated by using human liver microsomes. Among the evaluated CYPs, CYP2C19 had its activity decreased by the ethofumesate racemic mixture (rac-ETO), (+)-ethofumesate ((+)-ETO), and (-)-ethofumesate ((-)-ETO). CYP2C19 inhibition was not time-dependent, but a strong inhibition potential was observed for rac-ETO (IC50 = 5 +/- 1 mu mol L-1), (+)-ETO (IC50 = 1.6 +/- 0.4 mu mol L-1), and (-)-ETO (IC50 = 1.8 +/- 0.4 mu mol L-1). The reversible inhibition mechanism was competitive, and the inhibition constant (KO values for rac-ETO (2.6 +/- 0.4 mu mol L-1), (+)-ETO (1.5 +/- 0.2 mu mol L-1), and (-)-ETO (0.7 +/- 0.1 mu mol L-1) were comparable to the Ki values of strong CYP2C19 inhibitors. Inhibition of CYP2C19 by ethofumesate was enantioselective, being almost twice higher for (-)-ETO than for (+)-ETO, which indicates that this enantiomer may be a more potent inhibitor of this CYP form. For an in vitro-in vivo correlation, the Food and Drug Administration's (FDA) guideline on the assessment of drug-drug interactions used in the early stages of drug development was used. The FDA's R-1 values were estimated on the basis of the obtained ethofumesate K-i and distribution volume, metabolism, unbound plasma fraction, gastrointestinal and dermal absorption data available in the literature. The correlation revealed that ethofumesate probably inhibits CYP2C19 in vivo for both chronic (oral) and occupational (dermal) exposure scenarios. (AU)

Processo FAPESP: 14/50945-4 - INCT 2014: Instituto Nacional de Tecnologias Alternativas para Detecção, Avaliação Toxicológica e Remoção de Micropoluentes e Radioativos
Beneficiário:Maria Valnice Boldrin
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 18/07534-4 - Desenvolvimento de métodos cromatográficos/eletroforéticos para posterior aplicação em estudos in vitro de inibição enzimática e predição de interações medicamentosas de praguicidas quirais - Fase 2
Beneficiário:Anderson Rodrigo Moraes de Oliveira
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 19/12149-5 - Avaliação in vitro do potencial inibitório do praguicida quiral etofumesato sobre as principais enzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo de fármacos
Beneficiário:Jade Lorena Mariano Bucci
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo FAPESP: 20/02139-0 - Avaliação de risco do praguicida quiral protioconazol em modelos humanos: correlação in vitro-in vivo, predição de interação medicamentosa e estudos de cito- e genotoxicidade
Beneficiário:Icaro Salgado Perovani
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado