Increased H2O2 levels and p53 stabilization lead to mitochondrial dysfunction in XPC-deficient cells

Autor(es)

Freire, T. S. ^[1] ; Mori, M. P. ^[1] ; Miranda, J. N. F. A. ^[1] ; Muta, L. Y. M. ^[1] ; Machado, F. T. ^[1] ; Moreno, N. C. ^[1] ; Souza-Pinto, N. C. ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Univ Sao Paulo, Inst Quim, Dept Bioquim, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Carcinogenesis; v. 42, n. 11, p. 1380-1389, NOV 2021.
• Citações Web of Science: 0

Resumo

XPC deficiency is associated with mitochondrial dysfunction, increased mitochondrial H(2)O(2 )production and sensitivity to the Complex III inhibitor antimycin A (AA), through a yet unclear mechanism. We found an imbalanced expression of several proteins that participate in important mitochondrial function and increased expression and phosphorylation of the tumor suppressor p53 in Xeroderma pigmentosum complementation group C (XP-C) (XPC-null) cells compared with an isogenic line corrected in locus with wild-type XPC (XPC-wt). Interestingly, inhibition of p53 nuclear import reversed the overexpression of mitochondrial proteins, whereas AA treatment increased p53 expression more strongly in the XP-C cells. However, inhibition of p53 substantially increased XP-C cellular sensitivity to AA treatment, suggesting that p53 is a critical factor mediating the cellular response to mitochondrial stress. On the other hand, treatment with the antioxidant N-acetylcysteine increased glutathione concentration and decreased basal H2O2 production, p53 levels and sensitivity to AA treatment in the XPC-null back to the levels found in XPC-wt cells. Thus, the results suggest a critical role for mitochondrially generated H2O2 in the regulation of p53 expression, which in turn modulates XP-C sensitivity to agents that cause mitochondrial stress. (AU)

• Processo FAPESP: 17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças
• Beneficiário: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 18/04471-1 - Localização mitocondrial de componentes do complexo MRN em células de mamíferos
• Beneficiário: Laís Yoshie Morikawa Muta
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Processo FAPESP: 10/51906-1 - Bioenergética, transporte iônico, balanço redox e metabolismo de DNA em mitocôndrias
• Beneficiário: Alicia Juliana Kowaltowski
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 18/26555-2 - Estudo do papel da DNA polimerase eta nas respostas celulares e carcinogênese induzida por luz ultravioleta A
• Beneficiário: Natália Cestari Moreno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 19/00480-9 - Bolsa de Treinamento Técnico TT-3, Laboratório de Genética Mitocondrial Dedicação: 20 h semanais, 24 meses
• Beneficiário: José Nivaldo Ferreira de Ataíde Miranda
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Processo FAPESP: 16/15407-7 - Investigação do papel da mutação TG no gene XPC na expressão do coativador transcricional PGC-1a
• Beneficiário: Mateus Prates Mori
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado