Leptin Signaling Suppression in Macrophages Improves Immunometabolic Outcomes in Obesity

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Monteiro, Lauar de Brito ; Prodonoff, Juliana Silveira ; de Aguiar, Cristhiane Favero ; Correa-da-Silva, Felipe ; Castoldi, Angela ; Bakker, Nikki van Teijlingen ; Davanzo, Gustavo Gastao ; Castelucci, Bianca ; Pereira, Jessica Aparecida da Silva ; Curtis, Jonathan ; Buescher, Joerg ; dos Reis, Larissa Menezes ; Castro, Gisele ; Ribeiro, Guilherme ; Virgilio-da-Silva, Joao Victor ; Adamoski, Douglas ; Gomes Dias, Sandra Martha ; Consonni, Silvio Roberto ; Donato, Jose ; Pearce, Edward J. ; Saraiva Camara, Niels Olsen ; Moraes-Vieira, Pedro M.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Diabetes; v. 71, n. 7, p. 16-pg., 2022-07-01.

Resumo

Obesity is a major concern for global health care systems. Systemic low-grade inflammation in obesity is a major risk factor for insulin resistance. Leptin is an adipokine secreted by the adipose tissue that functions by controlling food intake, leading to satiety. Leptin levels are increased in obesity. Here, we show that leptin enhances the effects of LPS in macrophages, intensifying the production of cytokines, glycolytic rates, and morphological and functional changes in the mitochondria through an mTORC2-dependent, mTORC1-independent mechanism. Leptin also boosts the effects of IL-4 in macrophages, leading to increased oxygen consumption, expression of macrophage markers associated with a tissue repair phenotype, and wound healing. In vivo, hyperleptinemia caused by diet-induced obesity increases the inflammatory response by macrophages. Deletion of leptin receptor and subsequently of leptin signaling in myeloid cells (ObR(-/-)) is sufficient to improve insulin resistance in obese mice and decrease systemic inflammation. Our results indicate that leptin acts as a systemic nutritional checkpoint to regulate macrophage fitness and contributes to obesity-induced inflammation and insulin resistance. Thus, specific interventions aimed at downstream modulators of leptin signaling may represent new therapeutic targets to treat obesity-induced systemic inflammation. (AU)

• Processo FAPESP: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas
• Beneficiário: Licio Augusto Velloso
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 19/06372-3 - Aquisição de citômetro de fluxo multiparamétrico
• Beneficiário: Alessandro dos Santos Farias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa Equipamentos Multiusuários
• Processo FAPESP: 18/19338-5 - Estudo da modulação metabólica e funcional de macrófagos pela leptina
• Beneficiário: Lauar de Brito Monteiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 16/23328-0 - Estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina
• Beneficiário: Lauar de Brito Monteiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 19/25973-8 - Mitoimunidade: estudo da adaptação da mitocôndria em estados fisiológicos e patológicos
• Beneficiário: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/16030-0 - Adaptação imunometabólica de macrófagos teciduais residentes na saúde e na doença
• Beneficiário: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/19435-3 - Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg)
• Beneficiário: Carlos Frederico Martins Menck
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático