Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Parasitological Profiling of Brussonol Derivatives as New Plasmodium falciparum Inhibitors

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Barbosa, Camila S. ; Ahmad, Anees ; Maluf, Sarah El Chamy ; Moura, Igor M. R. ; Souza, Guilherme E. ; Guerra, Giovanna A. H. ; Barros, Roberto R. Moraes ; Gazarini, Marcos L. ; Aguiar, Anna C. C. ; Burtoloso, Antonio C. B. ; Guido, Rafael V. C.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: PHARMACEUTICALS; v. 15, n. 7, p. 21-pg., 2022-07-01.

Resumo

Malaria is a parasitic disease caused by protozoan parasites from the genus Plasmodium. Plasmodium falciparum is the most prevalent species worldwide and the causative agent of severe malaria. The spread of resistance to the currently available antimalarial therapy is a major concern. Therefore, it is imperative to discover and develop new antimalarial drugs, which not only treat the disease but also control the emerging resistance. Brussonol is an icetexane derivative and a member of a family of diterpenoids that have been isolated from several terrestrial plants. Here, the synthesis and antiplasmodial profiling of a series of brussonol derivatives are reported. The compounds showed inhibitory activities in the low micromolar range against a panel of sensitive and resistant P. falciparum strains (IC(50)s = 5-16 mu M). Moreover, brussonol showed fast-acting in vitro inhibition and an additive inhibitory behavior when combined with the antimalarial artesunate (FICindex similar to 1). The mode of action investigation indicated that brussonol increased the cytosolic calcium levels within the parasite. Hence, the discovery of brussonol as a new scaffold endowed with antiplasmodial activity will enable us to design derivatives with improved properties to deliver new lead candidates for malaria. (AU)

• Processo FAPESP: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos
• Beneficiário: Glaucius Oliva
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 21/03977-1 - Descoberta de inibidores a partir de plantas do Cerrado brasileiro como candidatos a compostos líderes para a Malária
• Beneficiário: Igor Mota Rodrigues de Moura
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 20/14429-2 - Descoberta de inibidores de plasmodium como candidatos clínicos para o tratamento da Malária
• Beneficiário: Sarah El Chamy Maluf
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 19/17721-9 - A função da Química na adaptação de holobiontes
• Beneficiário: Roberto Gomes de Souza Berlinck
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 19/19708-0 - Identificação de novos compostos antimaláricos: uma estratégia multidisciplinar visando a busca por classes ativas contra novos alvos moleculares e diferentes estágios de vida do Plasmodium spp
• Beneficiário: Anna Caroline Campos Aguiar
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 20/12904-5 - Descoberta de inibidores de Plasmodium falciparum a partir de plantas do Cerrado como candidatos a compostos líderes para a malária: estudos integrados de cromatografia de ultra eficiência, espectroscopia e ensaios biológicos
• Beneficiário: Rafael Victorio Carvalho Guido
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa BIOTA - Regular
• Processo FAPESP: 18/06219-8 - Utilização de Plasmodium knowlesi como modelo para pesquisa de malária in vitro
• Beneficiário: Roberto Rudge de Moraes Barros
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 15/20084-0 - Síntese Total do (-)-Brussonol, da (+)-Komaroviquinona e de seus Análogos visando potenciais candidatos com atividade tripanocida
• Beneficiário: Anees Ahmad
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 18/07287-7 - Descoberta de Derivados de Acridina e de Marinoquinolina como Inibidores de Plasmodium falciparum
• Beneficiário: Guilherme Eduardo de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 21/14319-5 - Avaliação do efeito antimalárico de novos compostos utilizando Plasmodium knowlesi e P. falciparum in vitro
• Beneficiário: Giovanna Abreu Holanda Guerra
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica