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Hepatocellular carcinoma induced by hepatocyte Pten deletion reduces BAT UCP-1 and thermogenic capacity in mice, despite increasing serum FGF-21 and iWAT browning

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Peixoto, Albert S. ; Moreno, Mayara F. ; Castro, Erique ; Perandini, Luiz A. ; Belchior, Thiago ; Oliveira, Tiago E. ; Vieira, Thayna S. ; Gilio, Gustavo R. ; Tomazelli, Caroline A. ; Leonardi, Bianca F. ; Ortiz-Silva, Milene ; Silva Junior, Luciano P. ; Moretti, Eduardo H. ; Steiner, Alexandre A. ; Festuccia, William T.
Número total de Autores: 15
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY; v. N/A, p. 13-pg., 2023-07-05.
Resumo

Hepatocellular carcinoma (HCC) markedly enhances liver secretion of fibroblast growth factor 21 (FGF-21), a hepatokine that increases brown and subcutaneous inguinal white adipose tissues (BAT and iWAT, respectively) uncoupling protein 1 (UCP-1) content, thermogenesis and energy expenditure. Herein, we tested the hypothesis that an enhanced BAT and iWAT UCP-1-mediated thermogenesis induced by high levels of FGF-21 is involved in HCC-associated catabolic state and fat mass reduction. For this, we evaluated body weight and composition, liver mass and morphology, serum and tissue levels of FGF-21, BAT and iWAT UCP-1 content, and thermogenic capacity in mice with Pten deletion in hepatocytes that display a well-defined progression from steatosis to steatohepatitis (NASH) and HCC upon aging. Hepatocyte Pten deficiency promoted a progressive increase in liver lipid deposition, mass, and inflammation, culminating with NASH at 24 weeks and hepatomegaly and HCC at 48 weeks of age. NASH and HCC were associated with elevated liver and serum FGF-21 content and iWAT UCP-1 expression (browning), but reduced serum insulin, leptin, and adiponectin levels and BAT UCP-1 content and expression of sympathetically regulated gene glycerol kinase (GyK), lipoprotein lipase (LPL), and fatty acid transporter protein 1 (FATP-1), which altogether resulted in an impaired whole-body thermogenic capacity in response to CL-316,243. In conclusion, FGF-21 pro-thermogenic actions in BAT are context-dependent, not occurring in NASH and HCC, and UCP-1-mediated thermogenesis is not a major energy-expending process involved in the catabolic state associated with HCC induced by Pten deletion in hepatocytes. (AU)

Processo FAPESP: 17/12260-8 - Envolvimento da autofagia nas alterações metabólicas e inflamatórias do tecido adiposo associadas à Obesidade induzida por dieta hiperlipídica
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Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 21/14419-0 - Envolvimento de Rictor/mTORC2 em hepatócitos e macrófagos como mediador das ações metabólicas e inflamatórias do LPS no fígado.
Beneficiário:Bianca Franco Leonardi
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 19/17660-0 - Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático
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Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 20/10215-8 - Efeito da ativação constitutiva de mTORC1 em adipócitos no metabolismo de aminoácidos e lipólise dos tecidos adiposos branco e marrom: envolvimento de PPARgama
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Processo FAPESP: 15/19530-5 - Caracterização do envolvimento do sensor de nutrientes mTOR no desenvolvimento de doenças metabólicas crônicas associadas à obesidade
Beneficiário:William Tadeu Lara Festuccia
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Processo FAPESP: 20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma
Beneficiário:William Tadeu Lara Festuccia
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 19/04271-5 - Mecanismos independentes da UCP1 envolvidos no aumento de gasto energético e proteção contra a Obesidade induzidos por óleo de peixe em camundongos
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Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 18/03418-0 - Hipotermia na Sepse: causas e consequências
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Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
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Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 17/23040-9 - Caracterização do envolvimento de mTORC2 na progressão da esteatose hepática, esteatopatite e hepatocarcinoma induzido pela deleção de PTEN em hepatócitos
Beneficiário:Álbert Souza Peixoto
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 19/01763-4 - Caracterização dos mecanismos moleculares determinantes do equilíbrio energético, homeostase da glicose e hepatomegalia em camundongos lipodistróficos
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Processo FAPESP: 15/22983-1 - Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático
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