Discovery of aminothiazole derivatives as a chemical scaffold for glutaminase inhibition

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Costa, Renna K. E. ; Brancaglion, Guilherme A. ; Pinheiro, Matheus P. ; Adamoski, Douglas ; da Silva, Bianca N. ; Negrao, Cyro Z. de V. ; Goncalves, Kaliandra de A. ; Rodrigues, Camila T. ; Ambrosio, Andre L. B. ; Guido, Rafael V. C. ; Pastre, Julio C. ; Dias, Sandra M. G.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: RESULTS IN CHEMISTRY; v. 5, p. 17-pg., 2023-02-17.

Resumo

Cancer cells rely on different mechanisms to maintain their dysregulated metabolism and high proliferation. Metabolic rewiring with an increased dependency on glutamine, the most abundant amino acid in the blood, is a common feature of several types of cancers, including triple-negative breast cancer (TNBC). The enzyme glutaminase (GLS) converts glutamine to glutamate, a reaction that provides alpha-ketoglutarate for the tricarbox-ylic/citric acid cycle (TCA) and chromatin-modifying enzymes, thus impacting proliferation and cell differen-tiation. Glutamine metabolism also impacts the redox balance and synthesis of nucleotides, lipids, and other amino acids. Glutaminase is a potential therapeutic target for cancer, with inhibitors in clinical trials. We pre-viously performed high-throughput screening (HTS) to look for GLS inhibitors. Here, we present the structur-e-activity relationship (SAR) study of one of the hits, C12, a molecule containing the heteroaromatic nucleus 2-amino-thiazole. The SAR investigation was carried out through modifications of the substituents from the main 3 rings present at the C12 prototype, rings A-C. The combination of 4-F and phenylacetic substitutions on ring A, the incorporation of a 1,3,4-thiadiazole moiety on ring B, and a 4-CN substituent on ring C were the best options to improve specific GLS inhibition. In this series, three compounds exhibited suitable enzyme (GAC vs GLS2) and cell (MDA-MB-231 vs SKBR3) selectivity and, thus, could be useful for the development of new glutaminase inhibitors. (AU)

• Processo FAPESP: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos
• Beneficiário: Glaucius Oliva
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 16/09077-4 - Desenvolvimento de novos inibidores da enzima glutaminase com potencial ação antitumoral
• Beneficiário: Renna Karoline Eloi Costa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 21/13736-1 - Impacto funcional da interação da enzima glutaminase com piruvato quinase M2 no microambiente tumoral
• Beneficiário: Bianca Novaes da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Processo FAPESP: 14/26378-2 - Desenvolvimento de metodologias e processos de síntese empregando uma nova plataforma tecnológica: a síntese de produtos naturais e derivados com potencial atividade farmacológica assistida por micro e meso reatores contínuos
• Beneficiário: Júlio Cezar Pastre
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Processo FAPESP: 19/16351-3 - O papel das glutaminases na progressão tumoral
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/12904-5 - Descoberta de inibidores de Plasmodium falciparum a partir de plantas do Cerrado como candidatos a compostos líderes para a malária: estudos integrados de cromatografia de ultra eficiência, espectroscopia e ensaios biológicos
• Beneficiário: Rafael Victorio Carvalho Guido
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa BIOTA - Regular
• Processo FAPESP: 21/06661-5 - Tecnologias facilitadoras para a síntese química sustentável de moléculas plataforma, novas entidades químicas e compostos bioativos
• Beneficiário: Júlio Cezar Pastre
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa BIOEN - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Processo FAPESP: 14/15968-3 - Entendimento da regulação funcional da enzima glutaminase e desenvolvimento de inibidores como terapia de combate ao câncer
• Beneficiário: Sandra Martha Gomes Dias
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular