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| Autor(es): Mostrar menos - |
Ries, Laure N. A.
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Pardeshi, Lakhansing
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Dong, Zhicliang
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Tan, Kaeling
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Steenwyk, Jacob L.
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Colabardini, Ana Cristina
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Ferreira Filho, Jaire A.
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de Castro, Patricia A.
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Silva, Lilian P.
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Preite, Nycolas W.
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Almeida, Fausto
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de Assis, Leandro J.
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dos Santos, Renato A. C.
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Bowyer, Paul
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Bromley, Michael
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Owens, Rebecca A.
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Doyle, Sean
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Demasi, Marilene
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Hernandez, Diego C. R.
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Netto, Luis Eduardo S.
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Pupo, Monica T.
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Rokas, Antonis
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Loures, Flavio, V
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Wong, Koon H.
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Goldman, Gustavo H.
Número total de Autores: 25
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| Tipo de documento: | Artigo Científico |
| Fonte: | PLOS PATHOGENS; v. 16, n. 7, p. 29-pg., 2020-07-01. |
| Resumo | |
Aspergillus fumigatusis an opportunistic fungal pathogen that secretes an array of immune-modulatory molecules, including secondary metabolites (SMs), which contribute to enhancing fungal fitness and growth within the mammalian host. Gliotoxin (GT) is a SM that interferes with the function and recruitment of innate immune cells, which are essential for eliminatingA.fumigatusduring invasive infections. We identified a C6 Zn cluster-type transcription factor (TF), subsequently named RglT, important forA.fumigatusoxidative stress resistance, GT biosynthesis and self-protection. RglT regulates the expression of severalgligenes of the GT biosynthetic gene cluster, including the oxidoreductase-encoding genegliT, by directly binding to their respective promoter regions. Subsequently, RglT was shown to be important for virulence in a chemotherapeutic murine model of invasive pulmonary aspergillosis (IPA). Homologues of RglT and GliT are present in eurotiomycete and sordariomycete fungi, including the non-GT-producing fungus A.nidulans, where a conservation of function was described. Phylogenetically informed model testing led to an evolutionary scenario in which the GliT-based resistance mechanism is ancestral and RglT-mediated regulation of GliT occurred subsequently. In conclusion, this work describes the function of a previously uncharacterised TF in oxidative stress resistance, GT biosynthesis and self-protection in both GT-producing and non-producing Aspergillusspecies. Author summary A.fumigatusis a prevalent opportunistic fungal pathogen that causes a wide range of diseases, in both immunocompetent and immunocompromised subjects. Contributing toA.fumigatusvirulence, is thein vivosecretion of gliotoxin, a mycotoxin with both immunosuppressive and immunomodulatory properties. Regulation of the gliotoxin-encoding biosynthetic gene cluster has proven to be a multifactorial and hierarchical process. In this work, we identify a transcription factor, named RglT (regulator of gliotoxin), that is crucial for gliotoxin biosynthesis and self-protection, a process that mainly occurs through the direct regulation of the oxidoreductase-encoding genegliT. The absence ofrglTresulted in a strain that was highly sensitive to oxidative stress, to exogenous gliotoxin and hypovirulent in a chemotherapeutic murine model of IPA. Furthermore, we show that homologues of both RglT and GliT co-exist within the class of eurotiomycetes and appear to be functionally conserved in non gliotoxin-producing fungal species. Our study therefore highlights the importance of mycotoxin self-protection in pathogenic and non-pathogenic fungal species with consequences for fungal virulence and survival. (AU) | |
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| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Processo FAPESP: | 13/50954-0 - Novos agentes terapêuticos obtidos de bactérias simbiontes de invertebrados brasileiros |
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| Beneficiário: | Ana Cristina Colabardini |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
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| Processo FAPESP: | 13/07937-8 - Redoxoma |
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