FERM domain interaction with myosin negatively regulates FAK in cardiomyocyte hypertrophy

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Santos, Aline M. ^{[1, 2]} ; Schechtman, Deborah ^[3] ; Cardoso, Alisson C. ^{[2, 1]} ; Clemente, Carolina F. M. Z. ^[1] ; Silva, Julio C. ^[1] ; Fioramonte, Mariana ^[4] ; Pereira, Michelle B. M. ^{[1, 2]} ; Marin, Talita M. ^{[1, 2]} ; Oliveira, Paulo S. L. ^[1] ; Figueira, Ana Carolina M. ^[1] ; Oliveira, Saulo H. P. ^[1] ; Torriani, Iris L. ^{[5, 1]} ; Gozzo, Fabio C. ^[4] ; Neto, Jose Xavier ^[1] ; Franchini, Kleber G. ^{[2, 1]}

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Brazilian Assoc Synchrotron Light Technol, Brazilian Natl Lab Biosci, Campinas, SP - Brazil

^[2] Univ Estadual Campinas, Sch Med, Dept Internal Med, Campinas, SP - Brazil

^[3] Univ Sao Paulo, Inst Chem, Dept Biochem, Sao Paulo - Brazil

^[4] Univ Estadual Campinas, Inst Chem, Campinas, SP - Brazil

^[5] Univ Estadual Campinas, Gleb Wataghin Phys Inst, Campinas, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Nature Chemical Biology; v. 8, n. 1, p. 102-110, JAN 2012.
• Citações Web of Science: 14

Resumo

Focal adhesion kinase (FAK) regulates cellular processes that affect several aspects of development and disease. The FAK N-terminal FERM (4.1 protein-ezrin-radixin-moesin homology) domain, a compact clover-leaf structure, binds partner proteins and mediates intramolecular regulatory interactions. Combined chemical cross-linking coupled to MS, small-angle X-ray scattering, computational docking and mutational analyses showed that the FAK FERM domain has a molecular cleft (similar to 998 angstrom(2)) that interacts with sarcomeric myosin, resulting in FAK inhibition. Accordingly, mutations in a unique short amino acid sequence of the FERM myosin cleft, FP-1, impaired the interaction with myosin and enhanced FAK activity in cardiomyocytes. An FP-1 decoy peptide selectively inhibited myosin interaction and increased FAK activity, promoting cardiomyocyte hypertrophy through activation of the AKT-mammalian target of rapamycin pathway. Our findings uncover an inhibitory interaction between the FAK FERM domain and sarcomeric myosin that presents potential opportunities to modulate the cardiac hypertrophic response through changes in FAK activity. (AU)

• Processo FAPESP: 07/55930-1 - Desenvolvimento de compostos quinazolínicos inibidores de adenosina quinase para uso terapêutico
• Beneficiário: Kleber Gomes Franchini
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• Processo FAPESP: 08/57805-2 - Instituto de Bioanalítica
• Beneficiário: Lauro Tatsuo Kubota
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 08/53519-5 - Caracterização topológica e funcional da interação entre a tirosina quinase FAK e o fator de transcrição MEF2
• Beneficiário: Alisson Campos Cardoso
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 10/02628-9 - Ligação cruzada acoplada à espectrometria de massas: mapeamento da interação do complexo protéico FERM / miosina
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• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 06/54878-3 - Patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas: mecanismos ativados por estimulo mecânico
• Beneficiário: Kleber Gomes Franchini
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 07/59442-1 - Interação com aB-cristalina protege a FAK da degradação e promove a sobrevivência de miócitos cardíacos durante o estresse mecânico
• Beneficiário: Michelle Bueno de Moura Pereira
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado