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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Crystal structure of dihydroorotate dehydrogenase from Leishmania major

Texto completo
Autor(es):
Cordeiro, Artur T. [1] ; Feliciano, Patricia R. [1] ; Pinheiro, Matheus P. [1] ; Cristina Nonato, M. [1]
Número total de Autores: 4
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Sao Paulo, Fac Ciencias Farmaceut Ribeirao Preto, Dept Quim & Fis, Lab Cristalog Prot, BR-14040903 Ribeirao Preto, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 1
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Biochimie; v. 94, n. 8, p. 1739-1748, AUG 2012.
Citações Web of Science: 23
Resumo

Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is the fourth enzyme in the de novo pyrimidine biosynthetic pathway and has been exploited as the target for therapy against proliferative and parasitic diseases. In this study, we report the crystal structures of DHODH from Leishmania major, the species of Leishmania associated with zoonotic cutaneous leishmaniasis, in its apo form and in complex with orotate and fumarate molecules. Both orotate and fumarate were found to bind to the same active site and exploit similar interactions, consistent with a ping-pong mechanism described for class 1A DHODHs. Analysis of LmDHODH structures reveals that rearrangements in the conformation of the catalytic loop have direct influence on the dimeric interface. This is the first structural evidence of a relationship between the dimeric form and the catalytic mechanism. According to our analysis, the high sequence and structural similarity observed among trypanosomatid DHODH suggest that a single strategy of structure-based inhibitor design can be used to validate DHODH as a druggable target against multiple neglected tropical diseases such as Leishmaniasis, Sleeping sickness and Chagas' diseases. (C) 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. (AU)

Processo FAPESP: 04/14407-6 - Estudos cineticos da enzima diidroorotato desidrogenase de leishmania major.
Beneficiário:Patrícia Rosa Feliciano
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo FAPESP: 02/07032-0 - Desenho racional de inibidores contra DHODH (diidroorotato desidrogenase): aplicações no tratamento da Doença de Chagas e da praga do amarelinho
Beneficiário:Maria Cristina Nonato
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo FAPESP: 01/14583-0 - Desenho racional de inibidores contra DHODH (diidroorotato desidrogenase): aplicações no tratamento da Doença de Chagas e no combate à praga do amarelinho
Beneficiário:Maria Cristina Nonato
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores