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O papel modulador do receptor símile a TOLL 2 (TLR2) e da microbiota intestinal na sensibilidade e sinalização da insulina em camundongos

Texto completo
Autor(es):
Andrea Moro Caricilli
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
Data de defesa:
Membros da banca:
Sergio Atala Dib; Antonio Carlos Boschero; Regina Celia Santiago Moises; Licio Augusto Velloso
Orientador: Mario José Abdalla Saad
Resumo

Fatores ambientais e genéticos do hospedeiro interagem para controlar a microbiota intestinal, que pode ter um papel no desenvolvimento da obesidade e da resistência à insulina. Camundongos deficientes em TLR2, sob condições livres de microorganismos, estão protegidos da resistência à insulina induzida por dieta. Inibição aguda do TLR2 (4 dias de tratamento) com oligonucleotídeo antisense em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica leva a um aumento da sensibilidade e da sinalização da insulina em tecido adiposo e muscular. É possível que a presença da microbiota intestinal possa reverter o fenótipo de um animal, induzindo resistência à insulina em um animal geneticamente determinado a ter aumento da sensibilidade à insulina, tal como o camundongo deficiente para TLR2. No presente estudo, nós investigamos a influência da microbiota intestinal nos parâmetros metabólicos, tolerância à glicose, sensibilidade e sinalização da insulina em camundongos deficientes para TLR2. A microbiota intestinal foi investigada (por metagenômica), as características metabólicas e a sinalização da insulina em camundongos deficientes para TLR2 em um biotério convencional. Os resultados mostraram que a perda do TLR2 em camundongos de biotério convencional resulta em fenótipo semelhante ao da síndrome metabólica, caracterizado por diferenças na microbiota intestinal, com um aumento de três vezes na proporção de Firmicutes e um pequeno aumento na de Bacteroidetes, em comparação com os controles. Essas alterações na microbiota foram acompanhadas por um aumento na absorção de LPS, inflamação subclínica, resistência à insulina, intolerância à glicose e posterior obesidade. Essa seqüência de eventos foi reproduzida em camundongos do tipo selvagem por transplante de microbiota intestinal e revertida pelo tratamento com antibióticos. Em nível molecular, o mecanismo demonstrou-se único, com ativação do TLR4, associado com estresse de retículo endoplasmático e ativação da JNK, sem, porém, ativação da via IKK?-I?B-NF?B. Nossos resultados também mostraram que, em camundongos deficientes para TLR2, houve redução de células T regulatórias em tecido adiposo visceral, sugerindo que essa regulação pode contribuir para a resistência à insulina nesses animais. Nesse sentido, nossos resultados enfatizam o papel da microbiota na complexa rede de interações moleculares e celulares que ligam genótipo e fenótipo, e suas potenciais implicações em alterações humanas envolvendo obesidade, diabetes e outras doenças imunológicas (AU)