Resumo
Em conjunto, os quatro subprojetos que compõem esta proposta buscam compreender os mecanismos moleculares envolvidos na regulação da função tubular renal, elucidar como a disfunção tubular renal pode contribuir para a fisiopatologia da hipertensão arterial (HAS) e da Doença Renal Crônica (DRC), bem como elucidar os mecanismos moleculares subjacentes às ações tubulares renais de agentes antidiabéticos. O primeiro subprojeto destina-se a definir as bases moleculares envolvidas na translocação da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3) entre os microdomínios das microvilosidades do túbulo proximal; mecanismo de importância singular na manutenção da homeostase volêmica e pressórica. No segundo subprojeto, propomo-nos a definir as bases moleculares das ações renais endógenas e farmacológicas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), hormônio incretina e alvo terapêutico para o tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), tanto em condições fisiológicas como na HAS e no DM2. No terceiro subprojeto, pretendemos estabelecer uma relação direta entre a homeostase da glicose e a regulação do balanço de sal e do volume extracelular. Mais especificamente, testaremos a hipótese que o NHE3 e o co-transportador Na+/glicose SGLT2 interagem física e funcionalmente em túbulo proximal e que os efeitos renoprotetores e cardioprotetores associados às ações dos antidiabéticos pertencentes à classe dos inibidores do SGLT2 podem também ser decorrentes da inibição do NHE3. Finalmente, haja vista as ações renoprotetoras da inibição da DPPIV, o fato desta enzima ser altamente expressa em túbulo proximal e nossos achados recentes que a atividade da DPPIV pode ser um marcador de disfunção renal e cardíaca, investigaremos, no subprojeto 4, a possível associação da DPPIV com a progressão da doença renal e cardiovascular em pacientes com DRC. Adicionalmente, testaremos a hipótese que inibidores da DPPIV exercem ações terapêuticas num novo modelo experimental de DRC e investigaremos as vias metabólicas e enzimáticas que medeiam estas ações em células de túbulo proximal renal. O conhecimento obtido por meio deste projeto fornecerá uma maior compreensão sobre o papel dos rins na manutenção da homeostase volêmica, pressórica e glicêmica, abrangendo níveis distintos de complexidade: molecular, celular, tecidual e integrado. Ademais, nossos achados poderão viabilizar o desenvolvimento de novos procedimentos terapêuticos bem como prover bases científicas para um melhor manejo farmacológico de pacientes com HAS, DM2 e/ou DRC. (AU)
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