Identificação de uma poliprenol quinase no parasita da malária

• Processo: 20/15221-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 22 de fevereiro de 2022
• Data de Término da vigência: 21 de setembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Alejandro Miguel Katzin
• Beneficiário: Ignasi Bofill Verdaguer
• Supervisor: Pere Garriga
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universitat Politècnica de Catalunya, Terrassa (UPC), Espanha
• Vinculado à bolsa: 19/13419-6 - Estudo dos efeitos da inibição da biossíntese de ubiquinona nos estágios intraeritrocitários de Plasmodium Falciparum, BP.DR
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Malária Plasmodium Terpenos Metabolismo Proteômica Biologia computacional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fosmidomicina | Isoprenóide | malária | metabolismo | Plasmodium | poliprenol | Metabolismo de isoprenóides

Resumo

Um dos alvos mais promissores para o desenho de medicamentos contra a malária é o metabolismo de isoprenóides. A biossíntese de isoprenóides depende da via do metileritritol 4-fosfato (MEP), localizada em um plastídio modificado chamado apicoplasto. Os isoprenóides produzidos por essa via são usados para a isoprenilação de vários metabólitos e proteínas. Observações anteriores do nosso grupo demonstraram a biossíntese plasmodial de fitil pirofosfato (PPP) a partir do geranilgeranil pirofosfato (GGPP), e seus respectivos álcoois, o fitol (POH) a partir do geranilgeraniol (GGOH). Também caracterizamos a biossíntese parasitária de naftoquinonas fitiladas e geranilgeraniladas. Além disso, o POH e o PPP exógenos podem ser ligados covalentemente a proteínas. Esses resultados adicionam a fitilação como uma nova modificação pós-traducional de proteínas. Abordagens proteômicas e bioinformáticas revelaram que as proteínas fitiladas estão envolvidas no tráfico intracelular do parasita. A atividade antiplasmodial do inibidor específico da via MEP, a fosmidomicina, e do inibidor ribossomal, a tetraciclina, é atenuada pelo POH exógeno. Anteriormente, efeitos de resgate semelhantes foram observados utilizando vários precursores isoprenóides insaturados, como o isopreno, vários oligoprenil pirofosfatos insaturados e álcoois isoprenóides. Apesar dos efeitos observados in vitro, é improvável que este fenômeno de resgate ocorra in vivo, uma vez que esses metabólitos não estão disponíveis no plasma do hospedeiro. No entanto, o POH está naturalmente presente no sangue e, portanto, a incorporação exógena desde o plasma pode ser um mecanismo de resistência à fosmidomicina. Apesar das evidências de incorporação de POH exógeno em parasitas da malária, ainda é desconhecido o mecanismo de interconversão de poliprenóis (incluindo POH) em sua forma ativa, os poliprenil pirofosfatos. Este projeto tem como objetivo investigar o poliprenol / POH quinase em parasitas da malária como alvo para tornar eficaz a terapia baseada no uso de fosmidomicina. (AU)