Quinazolinas biorredutíveis: síntese e avaliação biológica para diagnóstico por PET e tratamento de tumores em hipóxia

Resumo

A hipóxia observada em tumores é caracterizada pelo decréscimo no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula devido à diminuição do aporte sanguíneo, sendo associada com resistência à quimioterapia e radioterapia convencionais. O tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia empregando compostos biorredutíveis, como nitro-derivados e hidroquinonas, explora o potencial redutor diferenciado de células em região de hipóxia devido à presença de enzimas redutases. No entanto, algumas limitações são observadas em relação aos compostos atualmente utilizados, tanto para o tratamento realizado com pró-farmacos biorredutiveis, quanto para o diagnóstico realizado por Tomografia de Emissão de pósitron (PET) empregando 18F. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de compostos contendo a estrutura privilegiada de quinazolina, substituída nas posições C-5, C-6 e C-8, por grupos metoxila, flúor-etila e nitro-aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente, úteis no tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia. Os compostos serão sintetizados a partir do ácido 4,5-dimetoxiantranílico, usando métodos clássicos para obtenção do intermediário 8-cloro-quinazolina, o qual terá o cloro substituído por grupo nitro-aromático, tal como 2-([4-nitrobenzil]oxi)etanamina ou nitroimidazol, seguido de desacetilação seletiva para substituição com fluor-etila em C-6. A adição do grupo flúor-etila será realizada nas últimas etapas da rota sintética para permitir a obtenção do derivado marcado com o isótopo radioativo 18F. Os compostos serão inicialmente obtidos com o flúor frio (19F), e terão sua atividade citotóxica avaliadas em modelos in vitro. Os compostos que apresentarem melhor desempenho serão sintetizados com a adição do 18F e submetidos ao ensaio de captação em células em hipóxia, para finalmente avaliação da biodistribuição in vivo.