Efeito de mutações no gene TrkA encontradas na insensibilidade à dor congênita sobre vias de sinalização celular

Resumo

A Insensibilidade congênita à dor e anidrose (CIPA), é uma desordem genética autossômica recessiva relatada em vários países. É caracterizada por episódios recorrentes de febre inexplicável, anidrose (ausência de sudorese), retardo mental e principalmente pela falta de percepção da dor senrorial e a ausência de nervos nociceptivos e simpáticos. Um dos principais fatores que levam a doença, são mutações que causam perda de função do receptor de tropomiosina quinase A (TrkA). O TrkA tem em sua porção extracelular um receptor de alta afinidade pelo NGF (fator de crescimento neural), e a formação do complexo NGF/TrkA não tem papel apenas no desenvolvimento neuronal, mas também na sensibilização do aumento de temperatura e na estimulação mecânica de nociceptores que resulta em hiperalgesia. Os níveis de NGF são encontrados elevados em diversas condições de dor, incluindo artrite, cistite, prostatite e dores de cabeça crônica. Muitas mutações compõem o espectro de mutações da CIPA, entre essas as que se encontram no domínio quinase, serão o alvo de estudo do presente projeto, pois podem alterar o funcionamento da quinase e assim interferir em vias de sinalização celular importantes mediadas por TrkA (PLC, PI3K e Erk). Assim, a CIPA pode servir como um modelo humano valioso para determinar os mecanismos de sobrevivência e manutenção de neurônios dependentes de NGF, bem como sua contribuição para a fisiologia e sinalização celular. Visto que na CIPA ocorre uma diminuição na sensibilidade à dor, temos como objetivo compreender quais vias de sinalização são alteradas com essas mutações. Compreendendo-se como essas diferentes vias de sinalização da TrkA são afetadas na CIPA, isso nos auxiliará a desenvolver novos ensaios para rastrearmos possíveis inibidores específicos da TrkA que podem ser alvos para produção de novos analgésicos.