Planejamento e síntese de novos análogos híbridos do ácido acetil salicílico úteis para tratamento e prevenção de aterotrombose

Resumo

A aterosclerose é uma doença progressiva caracterizada pelo acúmulo de lipídeos e componentes fibrosos em artérias levando à formação de ateromas. Estes diminuem ou obstruem o calibre dos vasos causando eventos isquêmicos. Há íntima associação entre aterosclerose e aterotrombose. Após a ruptura ou erosão da placa aterosclerótica há extravasamento da placa que expõe o conteúdo pró-trombótico na circulação levando à adesão e agregação plaquetária, geração de trombina e fibrina e formação do trombo. Devido à atividade essencial das plaquetas nas doenças tromboembólicas, os fármacos antiagregantes plaquetários possuem importante valor terapêutico como preventivos na aterotrombose reduzindo a morbidade e a mortalidade das doenças aterotrombóticas.O AAS é um dos fármacos antiagregantes mais utilizados na aterotrombose. O fármaco inibe a formação de tromboxanos (indutor da agregaçao plaquetária e detentor de propriedades vasoconstritoras). Entretanto, o uso de AAS apresenta uma série de limitações como indução de ulcerações gástricas, fraca inibição da função plaquetária, bloqueio de somente uma via mediada por tromboxano e resposta interpaciente variável ("resistência") com fraca inibição da agregação em alguns pacientes. Uma vez que a terapia com AAS apresenta limitações e efeitos indesejados, a utilização de ferramentas como as modificações moleculares, a exemplo da hibridação, constitui uma estratégia para descoberta de fármacos antiagregantes plaquetários mais efetivos. Nesse contexto, através da atuação de vias bioquímicas distintas: inibição de tromboxanos associado à doação de óxido nítrico espaçados pela subunidade N-acil hidrazona, pretende-se obter sinteticamente compostos com atividade antiagregante plaquetária otimizados em relação ao protótipo AAS orginal.