Células-tronco mesenquimais humanas do aparelho reprodutor feminino como vetores na terapia celular: avaliação da migração e do efeito de células expressando a IL-12 murina no modelo de melanoma e carcinoma

Resumo

As Células Tronco Mesenquimais (CTMs) são definidas como células indiferenciadas multipotentes dotadas de capacidade de auto-renovação e com potencial para se diferenciarem in vitro em pelo menos três linhagens distintas que possuem origem embrionária mesodérmica. Constituem um reservatório encontrado dentro do tecido conjuntivo da maioria dos órgãos e estão envolvidas na manutenção e reparação de tecidos ao longo da vida de um indivíduo. Cordão umbilical, polpa dentária, músculo orbicular do lábio, tecido adiposo, e tecidos do aparelho reprodutor feminino (endométrio, sangue mestrual e trompas de falópio) são fontes muito ricas de CTMs, sendo estas últimas isoladas por método não invasivo, ou de material descartado de cirurgias, o que reforça sua potencial utilização em terapias celulares. O efeito imunomodulatório das CTMs e a ausência de rejeição em transplantes, inclusive em xenotransplantes, sugere que estas células possam ser utilizadas em transplantes heterólogos no futuro. Sabe-se que as CTMs secretam fatores que podem ter efeito angiogênico e/ou imunomodulatório, inclusive em xenotransplante de CTMs humanas em modelos animais. Possuem também a capacidade de reconhecer processos inflamatórios e de migrarem para tecidos que sofreram dano, processo denominado homing. A falta de conhecimentos básicos sobre a biologia das diferentes CTMs já isoladas, incluindo a sobrevivência, a migração, a diferenciação e a integração ao tecido alvo quando transplantadas, interfere negativamente nas tentativas de projetar novas terapias utilizando transplantes de CTMs. O papel das CTMs no câncer é ainda controverso, no entanto, vêm-se demonstrando que células tronco migram especificamente para os tecidos tumorais quando transferidas ao animal desenvolvendo tumores. Além da migração especifica ao tumor, essas células podem ter ação imunomodulatória e secretar fatores bioativos, que podem ser amplificados com a transfecção de genes específicos. Estudos demonstram que a Interieucina 12 (IL-12) em tratamento sistêmico apresenta poderoso efeito antitumoral in vivo, ativando células da resposta imune e induzindo uma resposta protetora antitumoral, mas ao mesmo tempo, induzindo fortes efeitos colaterais indesejáveis devido às altas doses inoculadas para contrapor a intensa e rápida degradação dessa citocina que ocorre in vivo. A expressão intratumoral dessa citocina já demonstrou bons efeitos em alguns modelos experimentais... (AU)