Mecanismos subjacentes da doença cardiovascular no Diabetes: o papel do colágeno glicado

Resumo

O diabetes tipo 2 é uma doença crônica e epidêmica com alto custo socioeconômico em todo o mundo e que leva ao aumento do risco de doenças cardiovasculares (DCV) e eventos tromboembólicos. Tais processos são amplamente mediados pela ativação plaquetária e disfunção endotelial. As terapias antidiabéticas atuais fornecem proteção cardiovascular limitada, o que sugere que pacientes diabéticos incorrem em modificações permanentes e/ou estruturais que não são alvo dos tratamentos atuais. Nesse sentido, a hiperglicemia crônica leva à formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) por meio de uma adição não-enzimática de moléculas de glicose a proteínas - reação esta denominada glicação. Embora a maioria das proteínas tenha uma meia-vida curta (dias a semanas), o colágeno fibrilar tipo I, encontrado no subendotélio de artérias, tem meia-vida de mais de 10 anos. De fato, o colágeno I não glicado foi extensamente caracterizado em relação à sua capacidade de estimular plaquetas e induzir trombose. Assim, é razoável especular que o colágeno glicado se acumula na vasculatura de pacientes diabéticos em um processo que não é modificado pelos medicamentos antidiabéticos atuais. Isso poderia explicar por que pacientes diabéticos têm alto risco de desenvolver DCV apesar de um controle glicêmico rigoroso. No entanto, ainda não está claro se ou como o colágeno glicado promove a formação de trombos e a disfunção endotelial. É possível que as alterações moleculares encontradas no colágeno glicado (por exemplo, crosslinking) coincidam com propriedades físicas alteradas que afetam a maneira como células cardiovasculares detectam essas fibras. Portanto, esta proposta visa investigar se o colágeno glicado leva a uma ativação disfuncional de plaquetas e células endoteliais, contribuindo assim para o aumento do risco cardiovascular de indivíduos diabéticos. Especificamente, avaliaremos 1) as propriedades moleculares e físicas do colágeno glicado e sua interação com o receptor para AGE (RAGE), 2) como as plaquetas e células endoteliais sinalizam em resposta ao colágeno glicado, 3) se as propriedades físicas do colágeno a matriz extracelular contribuem para a forma como as células detectam o colágeno glicado e 4) se o colágeno glicado encontrado na vasculatura de artérias de indivíduos diabéticos afeta a formação de trombos e a função vascular. Os dados derivados desta proposta podem identificar uma nova estratégia para tratar DCV e eventos tromboembólicos em indivíduos diabéticos e caracterizar um novo mecanismo subjacente para explicar o aumento do risco de DCV nesses pacientes. (AU)