Condensados de bag2:degradação e apresentação de antígenos

Resumo

A mais comum entre todas as doenças neurodegenerativas, a doença de Alzheimer (DA), afeta mais de 50 milhões de pessoas mundialmente com previsão de chagar a 150 milhões em 2050. O encéfalo destes pacientes é caracterizado pelo acúmulo de agregados proteicos insolúveis o qual sugere defeitos na maquinaria de defesa e/ou degradação intracelular. Em colaboração com a universidade da Califórnia (UCSB), descrevemos a existência de uma nova organela de degradação citoplasmática não-membranosa denominada de "condensado de Bag2". Esta organela é formada em momentos de estresse pelo processo de transição de fase líquido-líquido. O estresse condensa centenas de unidades funcionais no citoplasma onde cada uma contém diversos componentes capazes de mediar a limpeza celular através dos processos de degradação proteica independente de ubiquitina (UIPS). Entre os componentes descritos estão, a co-chaperona Bag2, a chaperona Hsp70 e o proteossomo 20S ativado por membros da família PA28 (PMSE).Nossa hipótese para este projeto é de que estas pequenas unidades funcionais de "condensados de Bag2" poderiam estar, também, envolvidas com a resposta imunológica celular, especificamente com o sistema de apresentação de antígenos, que inclui um fator de risco para a DA. Esta ideia está baseada em dados preliminares onde o IFN-gamma não só é capaz de induzir o condensamento de Bag2, mas também o aumento da expressão da proteína PSMB8 em seu interior. Sabe-se que o IFN-gamma troca subunidade do proteasome 20S por outras subunidades, como a PSMB8, formando o immunoproteasomo. Este, se associa ao retículo endoplasmático transferindo pequenos fragmentos do cliente clivado ao complexo MHC classe I que será transportado para a superfície celular onde serão então, apresentados à células imunológicas, as quais reconhecem e destroem células disfuncionais. Encontramos também evidências que sugerem que os "condensados de Bag2" poderiam estar presentes no RE em situações de estresse. Outro ponto que queremos investigar seria a possível exocitose dos condensados de Bag2. Este novo conceito está baseado em evidências prévias onde os "condensados de Bag2" foram visualizados na matriz extracelular. Bag2, Hsp70 e o próprio proteossomo 20S foram também descritos extracelularmente, exatamente os mesmos componentes encontrados nos "condensados de Bag2". Qual seria então a função destes "condensados de Bag2" no espaço extracelular? Ativação do sistema imune?Este trabalho será de grande valia tanto para o entendimento dos mecanismos de apresentação de antígeno mediado por transição de fase líquido-líquido no espaço intra- e possivelmente extracelular bem como para a farmacologia clínica com possível papel dos "condensados de Bag2" como biomarcador para doenças neurodegenerativas. (AU)