Aspectos genéticos da patogênese e estratégias de controle da candidíase de repetição e de dermatofitoses provocadas por Trichophyton rubrum

Resumo

Trichophyton rubrum é o principal agente causador de micoses superficiais no Brasil e no mundo. Atualmente há um aumento de dermatofitoses em pacientes imunocomprometidos e sem imunodeficiência conhecida, no qual essas lesões apresentam caráter mais penetrante e invasivo, dificultando o tratamento. A candidíase vulvovaginal é uma infecção causada por Cândida, que causa intenso prurido vulvar, dor, erupção cutânea e corrimento vaginal. Cerca de 5-8% das mulheres sofrem de candidíase vulvovaginal recorrente, sendo definida como pelo menos três episódios de infecções por ano. O sistema imunológico inato atua como a primeira linha de defesa contra a infecção por Candida e dermatofitos, é regulado por receptores de reconhecimento padrão (PRRs). Estes incluem os receptores Toll-like (TLRs), DECTIN-1 e os receptores de lectina tipo C (CLRs), que detectam as mananas presentes na parede celular de fungos. O gene CARD9 está envolvido na sinalização e ativação da resposta imune inata a fungos via PRRs, regulando a inflamação, através da liberação de citocinas. Fatores genéticos do hospedeiro como mutações nos genes que codificam PRRs e no gene CARD9 podem estar relacionados com infecções fúngicas provocadas por T.rubrum e Candida. A genotipagem de pacientes com infecções fúngicas recorrentes mostrou deficiência do gene CARD9. Além disso, eles apresentaram diminuição de citocinas circulantes como a IL-17 e do fator estimulador de colônias de granulócitos/macrófagos (GM-CSF) após estimulação fúngica. Esses casos de infecções fúngicas profundas e recorrentes tem aumentado a procura por novas terapias antifúngicas mais eficazes. Resultados do projeto Fapesp anterior (2019/10514-8) mostraram que análogos da curcumina apresentaram pronunciada atividade antifúngica e anti-inflamatória contra T.rubrum. Atualmente, há poucas estratégias celulares e moleculares disponíveis que permitem melhor compreender a relação fungo-hospedeiro. O co-cultivo de T.rubrum em linhagem de queratinócitos humanos e de macrófagos podem ser utilizados para simular a infecção superficial e sistêmica, respectivamente. Nosso grupo de pesquisa realizou a análise do RNAseq duplo do co-cultivo de queratinócitos com T. rubrum e revelou a pronunciada expressão do gene CF2 e liberação da citocina GM-CSF. Estudos tem indicado o uso da citocina GM-CSF (Sargramostin) em pacientes com deficiência de CARD9 com candidiase e dermatofitose devido ao seu um efeito antifúngico e imunomodulador. O objetivo desse projeto é avaliar a susceptibilidade genética a infecções fúngicas de pacientes com candidíase de repetição e dermatofitoses causadas por T.rubrum através da genotipagem do CARD9 e PRRs. Além de isolar e caracterizar as amostras clinicas de Candida e de T.rubrum, afim de compreender os mecanismos da interação fungo-hospedeiro e ensaiar novas quimioterapias antifúngicas, como os análogos de curcumina e a citocina GM-CSF. (AU)