Iluminando as funções de uma opsina não visual do cérebro

• Processo: 24/19300-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Proposta de Mobilidade: SPRINT - Projetos de pesquisa - Mobilidade
• Pesquisador responsável: Andre de Souza Mecawi
• Beneficiário: Andre de Souza Mecawi
• Pesquisador Responsável no exterior: David Murphy
• Instituição Parceira no exterior: University of Bristol, Inglaterra
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/27581-0 - Controle da secreção de vasopressina na gestação e suas implicações na fisiopatologia da Pré-Eclâmpsia, AP.JP
• Assunto(s): Hipotálamo Luz Vasopressinas Neuroendocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hipotálamo | luz | Magnocellular | vasopressina | Neuroendocrinologia

Resumo

A sincronização com sinais periódicos, como disponibilidade de comida/água e ciclos claro/escuro, é crucial para a homeostase. Os estilos de vida modernos perturbam nossos ritmos diurnos, mais agudamente pelo "jetlag", mas mais insidiosamente pelo trabalho em turnos e exposição à luz artificial à noite, com consequente aumento da suscetibilidade dos trabalhadores noturnos a diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares e depressão. Este é um problema atual devido ao número crescente de pessoas trabalhando em empregos noturnos de baixa remuneração. As transições diárias entre o sono e o despertar são reguladas por sinais internos e externos, sendo o mais proeminente destes últimos a luz. Foi demonstrado que a exposição à luz artificial, por exemplo, a luz azul emitida por dispositivos como telefones celulares, influencia negativamente o sono. Portanto, é essencial explorar os mecanismos de excitação regulada pela luz para melhorar a saúde e o bem-estar humano. O fotorreceptor extra-retinal Opsin3 é uma proteína sensível à luz azul presente em várias regiões do cérebro, incluindo o hipotálamo, com funções ainda desconhecidas. Curiosamente, a expressão do gene que codifica a Opsin3 aumenta no núcleo supraóptico (SON) do hipotálamo em resposta à desidratação. O SON faz parte de um aparato neuroendócrino responsável pela produção dos hormônios peptídicos antidiurético - arginina vasopressina (AVP) - e reprodutivo e natriurético - oxitocina (OXT). O SON consiste em duas populações distintas de neurônios magnocelulares (MCNs) que sintetizam separadamente AVP ou OXT. Observamos que a Opsin3 está presente nos MCNs AVP e OXT. É importante ressaltar que foi demonstrado que a incidência de luz azul no SON in vivo promove a vigília diminuindo o sono de ondas lentas, sugerindo que a luz pode atuar diretamente nos fotorreceptores em estruturas cerebrais profundas e pode afetar o comportamento. Nossa hipótese é que esses eventos dependentes de luz são mediados por Opsin3, regulando o acoplamento atividade-secreção de MCNs e consequentemente modulando o comportamento. Iremos: 1) Usar a análise de fosfoproteoma e cininoma para descrever as vias de sinalização intracelular da Opsina3 no SON; 2) Mapear as vias neuronais moduladas pelos MCNs que expressão a Opsina3; 3) Usar a luz como ativador para responder se a Opsina3 pode modular a liberação axonal e somatodendrítica de AVP; 4) Usar a luz como ativador para responder se a Opsina3 pode modular a atividade neuronal dos MCNs; 5) Determinar se os efeitos da luz azul no sono e vigília são mediados por pela Opsina3 no SON; Esses estudos identificarão as vias intra e intercelulares que medeiam a ação do Opsina3 e definirão seus os papéis na atividade neuronal, secreção de neuropeptídeos e sono/vigília. Em seguida, vincularemos as vias às funções. Expressaremos proteínas mutantes com substituições fosfomiméticas direcionadas no SON. Perguntaremos sobre os efeitos dessas substituições na liberação axonal e somatodendrítica de AVP/OXT, atividade neuronal MCN e sono e vigília. Aproveitando nossa experiência em descobrir o papel fisiológico de genes ignorados em um sistema particularmente conhecido, propomos esclarecer o papel do OPN3 na regulação do acoplamento atividade-secreção em neurônios magnocelulares hipotalâmicos (MCNs). Além disso, este trabalho revelará novos mecanismos pelos quais a luz controla a atividade cerebral no contexto dos ritmos fisiológicos e comportamentais necessários para a saúde humana. A longo prazo, há implicações para compreender e possivelmente abordar as consequências negativas dos estilos de vida modernos e padrões de trabalho que perturbam esses ritmos. (AU)