Identificação de novas drogas para o tratamento da tuberculose

• Processo: 14/50657-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2014
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Acordo de Cooperação: FINEP - PIPE/PAPPE Subvenção
• Pesquisador responsável: Sandra Rodrigues Pereira Faça
• Beneficiário: Sandra Rodrigues Pereira Faça
• Empresa: Veritas Biotecnologia Ltda
• Vinculado ao auxílio: 12/50404-8 - Desenvolvimento de ensaio enzimático para identificar novas pequenas moléculas antimicobacterianas para tubérculos em fase latente, AP.PIPE
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/06386-6 - Identificação de novas drogas para o tratamento da tuberculose, BP.TT; 15/06839-8 - Identificação de novas drogas para o tratamento da tuberculose, BP.TT; 14/24361-5 - Identificação de novas drogas para o tratamento da tuberculose, BP.PIPE
• Assunto(s): Tuberculose Fármacos Ensaios enzimáticos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antimicobacterianas | Ensaio Enzimatico | Novas Drogas | Pupilacao | Tuberculose

Resumo

Em 2004 o prêmio Nobel de Química foi atribuído a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose pela descoberta da degradação mediada por ubiquitina em eucariotos. Recentemente foi demonstrada que a degradação de proteínas no proteassoma de micobacterias ocorre de forma análoga a de eucariotos. Uma pequena proteína, denominada PUP (proteína procariótica semelhante à ubiquitina) é covalentemente ligada a resíduos de lisina de proteínas pela sua região C-terminal, sinalizando desta forma as proteínas que serão degradadas pelo proteassoma. Esta nova via de degradação de proteínas, a via de pupilação, está diretamente relacionada com a manutenção do Mycobacterium tuberculosis (MTB) na sua fase latente, através da degradação de proteínas defeituosas ou oxidadas decorrente do stress no interior do macrófago. Pessoas com a infecção latente, não apresentam os sinais da doença, mas essa população representa a maior fonte da doença, uma vez que em decorrência de, por exemplo, má nutrição ou debilitação do sistema imune, a infecção pode ser reativada. Principalmente por causa desta latência da doença, surgem todo ano aproximadamente 9 milhões de novos casos de tuberculose (TB). Paralelamente, aumenta-se também o número de casos resistentes aos antibióticos utilizados no tratamento. Por tudo isso é urgente o desenvolvimento de novas drogas anti-MTB, principalmente aquelas que atuam na fase latente da doença. Durante o desenvolvimento do nosso Projeto PIPE1 (Proc. N. 2008/03003-2), "Construção de um Banco de Dados Proteômico do Mycobacterium Tuberculosis", identificamos um conjunto de seqüências polipeptídicas inéditas contendo sítios de pupilação (pVLS). Algumas destas proteínas estão envolvidas na regulação pós-traducional e/ou na degradação de proteínas danificadas em condições anaeróbicas (que mimetizam o estágio latente). Assim, propomos aqui utilizar os pVLS por nós descobertos como sondas (substratos) para o desenvolvimento de um ensaio enzimático voltado para a identificação de novas drogas (pequenas moléculas) que inibam o processo de pupilação, e assim a manutenção do MTB na fase latente. A inibição do proteassoma bacteriano representa um novo mecanismo bactericida e, portanto, uma nova classe agentes anti-bacterianos que poderão ser utilizados no tratamento de infecções bacterianas resistentes à antibióticos convencionais. Além disto, as proteínas envolvidas nessa via apresentam baixa similaridade com as proteínas de mamíferos envolvidas na via de degradação por ubiquitinação. Desta forma, tais inibidores podem agir de forma altamente seletiva contra patógenos bacterianos apresentando efeitos colaterais mínimos (ou nulos) nos pacientes. O desenvolvimento deste ensaio para identificar drogas inibidoras da pupilação pode representar uma evolução no tratamento da TB, e consequentemente apresenta grande interesse de saúde pública e também econômico. (AU)