Otimização de compostos da série piridil diazepano para o tratamento da malária

• Processo: 23/10388-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Luiz Carlos Dias
• Beneficiário: Stephany Vieira Carmello
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Descoberta de drogas Malária Química médica Síntese orgânica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doenças parasitárias tropicais | drug discovery | malária | Otimização de compostos | Química Medicinal | Síntese Orgânica | Química Medicinal e Síntese Orgânica

Resumo

O objetivo do projeto de iniciação científica consiste em dar continuidade à busca por inovações farmacológicas para o tratamento da malária, por meio da síntese de novos análogos de moléculas alvo enviadas pela MMV, como pontos de partida. Espera-se que os compostos sintetizados sejam capazes de progredir na cadeia de desenvolvimento de um medicamento, atingindo um perfil adequado para um candidato clínico, e que no futuro possam promover o tratamento da malária, controlando esta doença prevalente e de consequências desastrosas em pacientes onde a falta de terapias eficazes e seguras manifestam-se de forma incapacitante.Neste projeto, a aluna estará inicialmente envolvida no programa de validação da série Piridil diazepano. O composto Hit desta série (composto MMV1812065) tem um IC50 de 0,53 ¼M contra P. falciparum e é ativo contra cepas resistentes do parasita. A estabilidade metabólica é boa em ratos e moderada em humanos. Além disso, tem boa solubilidade e baixa toxicidade. No entanto, devido à presença de heterociclos básicos em ambas as extremidades da molécula, o composto MMV1812065 é um inibidor do citocromo P (CYP). Outra desvantagem desta série é a afinidade moderada para o canal hERG. Além de melhorar a potência contra o parasita alvo, o objetivo nessa serie é reduzir os riscos de inibição de CYP e hERG. A este respeito, 15 (quinze) análogos foram sintetizados e testados contra o parasita alvo. A síntese dos análogos foi feita no Laboratório de Química Orgânica Sintética da UNICAMP, baseando-se em trabalhos da literatura e na expertise desenvolvida. Por outro lado, os testes de atividade contra o parasita foram realizados no laboratório do Prof. Rafael Guido (USP, Sâo Carlos).Os estudos de relação estrutura química-atividade biológica se concentrarão na redução dos riscos de inibição de hERG e CYP, introduzindo grupos retiradores de elétrons no anel de piridina e no grupo imidazol para reduzir a basicidade. Finalmente, a introdução de substituintes volumosos no lado esquerdo da molécula (LHS) visa reduzir ainda mais o risco de inibição da CYP.