Investigação do efeito de variantes do gene YY1 no padrão de inativação do cromossomo X em mulheres

• Processo: 23/15506-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2024
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Ana Cristina Victorino Krepischi
• Beneficiário: Bianca Mie Sato Kurashima
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/04380-0 - Caracterização molecular de padrões de expressão alelo-específicos de YY1 em mulheres diagnosticadas com a síndrome Gabriele-de Vries, BE.EP.IC
• Assunto(s): Inativação do cromossomo X
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: inativação do cromossomo X | síndrome Gabriele-de Vries | Yy1 | Inativação do cromossomo X

Resumo

A inativação do cromossomo X ocorre em fêmeas de mamíferos no início do desenvolvimento embrionário e resulta no silenciamento aleatório de um dos cromossomos X. No futuro X inativo (Xi), a inativação se inicia e se dissemina a partir do centro de inativação do X, que compreende, dentre outros genes de RNA não-codificantes, o gene XIST. O transcrito de XIST recobre o Xi e induz alterações epigenéticas, levando à compactação progressiva da cromatina. A proteína YY1 tem participação crucial nesse processo, atuando como ativador da transcrição do gene XIST, como ponte da associação do RNA de XIST ao longo da cromatina do Xi e possivelmente recrutando complexos de repressão/compactação de cromatina. Um estudo recente de nosso grupo identificou uma variante patogênica de novo do gene YY1 (síndrome Gabriele-de Vries) associada a desvio total de inativação do X em uma mulher com deficiência intelectual sindrômica. Nesse contexto, o presente estudo de iniciação científica busca investigar se variantes potencialmente deletérias no gene YY1 e em genes relacionados (YY2, YY1AP1, YAF2 e XIST) podem modular o padrão de inativação do cromossomo X. Para isso, serão analisados dados de sequenciamento de exoma previamente obtidos de 50 pessoas 46,XX, dos quais serão selecionados dois grupos de variantes de interesse (benignas versus potencialmente deletérias). O padrão de inativação do cromossomo X das portadoras de tais variantes selecionadas será avaliado em amostras de DNA de sangue periférico, com base na análise de polimorfismos mapeados em dois diferentes loci do X sujeitos à inativação (AR e RP2). Adicionalmente, buscaremos ampliar a casuística de pacientes com variantes reconhecidamente patogênicas no gene YY1 para coleta de material biológico e análise. Esperamos contribuir para o entendimento do efeito de variantes em genes associados direta ou indiretamente à inativação do X neste processo.